MADRID, 20 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio preclínico dirigido por investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de la Universidad de California Los Ángeles (UCLA) sugiere que el tratamiento de las personas que padecen cánceres agresivos, como el melanoma, el cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal, con inhibidores de puntos de control inmunitarios, seguido rápidamente de una terapia dirigida a las mutaciones, puede ayudar a superar la resistencia al tratamiento y a vivir más tiempo.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, que actúan reactivando las células inmunitarias o T que eliminan los tumores, y las terapias dirigidas a las mutaciones, que eliminan los tumores que albergan mutaciones específicas que activan las vías que provocan el cáncer, han revolucionado la forma de tratar a las personas con cánceres avanzados. Sin embargo, la resistencia a cada tipo de terapia es un problema común -especialmente cuando la resistencia se desarrolla en el cerebro- que limita la eficacia de estas terapias más recientes.
Estudios recientes sugieren que la combinación de un inhibidor de puntos de control inmunitario dirigido a PD-1/L1 con una terapia dirigida a MAPK -que suelen utilizarse por separado para tratar a las personas con cáncer- podría ayudar a superar la resistencia al tratamiento.
Sin embargo, en su nuevo trabajo, un equipo de la UCLA descubrió que iniciar simplemente las terapias juntas no es lo óptimo, sino que comenzar con dos dosis de terapia anti-PD-1/L1, y luego añadir la terapia dirigida a la MAPK, es mucho más eficaz para prolongar la reducción del tumor y prevenir el desarrollo de resistencia.
"Ya disponemos de potentes fármacos en nuestro arsenal contra los cánceres avanzados --afirma el coautor Roger S. Lo, profesor de medicina en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA--. Saber cómo dosificarlos, secuenciarlos y combinarlos racionalmente ofrece a los médicos posibilidades realistas y a corto plazo de mejorar la supervivencia de los pacientes".
En el estudio, publicado en la revista 'Cancer Cell', los investigadores probaron diferentes regímenes secuenciales-combinatorios en múltiples modelos animales de melanoma humano, cánceres de páncreas y colorrectales impulsados por mutaciones comunes en genes como BRAF, NF1, NRAS y KRAS.
Constataron que sólo un régimen superaba con creces al resto y descubrieron mecanismos moleculares y celulares para explicar por qué la secuenciación sobre la combinación maximiza la eficacia del tratamiento. También analizaron los datos de sus propios ensayos clínicos y descubrieron que los pacientes que recibieron involuntariamente terapias de puntos de control inmunitarios, en comparación con los que no lo hicieron, respondieron mejor posteriormente a la terapia dirigida a MAPK.
"El régimen óptimo condujo al nivel más alto tanto de los 'macrófagos buenos' en el tumor como de la expansión clonal de las células T responsables de matar el tumor --añade el coautor principal Gatien Moriceau, profesor adjunto de la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA--. El análisis retrospectivo de los datos clínicos respalda nuestro hallazgo, pero necesitamos probar prospectivamente nuestro régimen de disparo rápido propuesto en ensayos clínicos diseñados específicamente a partir de nuestros estudios en animales".
El equipo también demostró que la secuenciación racional de la terapia anti-PD-1/L1 antes de añadir inhibidores de MAPK suprime la metástasis cerebral del melanoma y mejora la supervivencia de los ratones.
Los investigadores detectaron una fuerte expansión clonal de las células T en todos los lugares del cuerpo a los que se extendió el cáncer, incluido el cerebro. El equipo descubrió que la introducción de dos tipos de terapia de punto de control inmunitario -anti-PD-1/L1 más anti-CTLA-4- eliminaba aún más la propagación del cáncer, incluida la propagación al cerebro, y prolongaba la supervivencia en los ratones.
En el régimen secuencial-combinatorio, el equipo pudo hacer que los tumores fueran más visibles para las células T del cuerpo que combaten el cáncer y que el entorno de las células T fuera más hospitalario para su crecimiento y su actividad de eliminación de tumores.
"En un modelo metastásico en el que la mayoría de los animales con melanoma metastásico mueren en un par de semanas con metástasis cerebrales, el régimen que propusimos permitió una supervivencia con respuestas completas que se extiende de forma rutinaria hasta los 10 meses, que es actualmente nuestro seguimiento más largo", asegura.
Este estudio se inspiró en observaciones en la clínica, que generaron hipótesis que este equipo puso a prueba en el laboratorio. A partir de estos hallazgos de laboratorio, el equipo ha comenzado a probar la secuenciación racional en un ensayo clínico en la UCLA.
