MADRID, 16 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un grupo de científicos de diferentes universidades de China han encontrado un posible nuevo objetivo farmacológico para la enfermedad del hígado graso intratable en humanos, según un estudio publicado hoy en 'eLife'.
Sus hallazgos, a partir de biopsias de hígado humano y de ratones, sugieren que dirigirse al receptor F1, que se encuentra predominantemente en el hígado, podría ayudar a proteger contra la acumulación de grasa, deteniendo el desarrollo o la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés).
NAFLD es una condición asintomática donde la grasa se acumula en el hígado. Afecta a alrededor del 25 por ciento de la población mundial y, si no se trata, representa aproximadamente el 85 por ciento de todas las enfermedades crónicas no transmisibles, como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardíacas y las enfermedades renales crónicas.
También puede provocar una afección llamada esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la acumulación de tejido cicatricial en el hígado (cirrosis) y, potencialmente, cáncer de hígado. Es causada por trastornos del metabolismo de los lípidos, sobrealimentación o desnutrición, inflamación, infección viral o daño hepático.
Los investigadores centraron su atención en una molécula que se encuentra en altos niveles en el hígado: el receptor acoplado a proteína G de adhesión (Adgrf1), que se identificó por primera vez en 2002. Como miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés), pertenece a la familia más grande y diversa de receptores en la superficie celular, muchos de los cuales son objetivos clave para los medicamentos aprobados.
Aunque se ha demostrado que algunos otros GCPR desempeñan un papel en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), no se encuentran exclusivamente en las células hepáticas y tienen el potencial de causar efectos secundarios en otros órganos importantes. Por el contrario, Adgrf1 se encuentra predominantemente en el hígado, pero aún no se ha determinado su función en este órgano.
En este estudio, observaron por primera vez el efecto de una dieta alta en grasas sobre los niveles de Adgrf1 en el hígado de ratones y descubrieron que los niveles de Adgrf1 disminuyeron drásticamente en las células hepáticas de los ratones después de una dieta alta en grasas, lo que puede ser un marcador novedoso para NAFLD.
A continuación, observaron el efecto de cambiar los niveles de Adgrf1 en el metabolismo dentro de las células hepáticas. La sobreexpresión de Adgrf1 no tuvo un efecto significativo sobre el peso corporal, la glucosa en ayunas, la insulina en ayunas o la resistencia a la insulina en sujetos delgados. Pero cuando los niveles de Adgrf1 no se redujeron después de una dieta alta en grasas, los ratones tenían las características de la diabetes, exhibiendo niveles más altos de glucosa e insulina en ayunas, así como resistencia a la insulina.
Para estar seguros de que estos cambios se debieron a esta proteína el equipo utilizó un enfoque de terapia génica para bloquear Adgrf1 en ratones obesos. En estos ratones obesos con enfermedad del hígado graso, la supresión de Adgrf1 mejoró la glucosa en ayunas y la sensibilidad a la insulina.
Además, el bloqueo de Adgrf1 también redujo la acumulación de lípidos dentro de las células del hígado, aunque los niveles circulantes de grasa en la sangre permanecieron altos. El tratamiento supresor de Adgrf1 también redujo los niveles de enzimas hepáticas que son marcadores conocidos de daño hepático.
Para averiguar cómo Adgrf1 tiene este efecto, el equipo realizó una secuenciación de ARN en muestras de hígado de ratones para observar los cambios en la expresión génica. Esto reveló cambios en una enzima llamada estearoil coA desaturasa 1 (Scd1), una enzima promotora de grasa clave conocida por desempeñar un papel en NAFLD, enfermedades circulatorias y diabetes. Sus resultados sugirieron que Adgrf1 también juega un papel en la síntesis de grasa.
A continuación, verificaron la relevancia de sus hallazgos de ratones en humanos, utilizando un conjunto público de datos de expresión génica para muestras de biopsias de hígado de pacientes en diferentes niveles de progresión de la enfermedad, desde hígado sano hasta NAFLD.
Las personas obesas sanas (sin NAFLD) tenían una expresión de Adgrf1 más baja que las personas sanas que no tenían sobrepeso, pero sorprendentemente, las personas con NAFLD y obesidad tenían una expresión de Adgrf1 similar a las personas delgadas sin NAFLD. Un análisis posterior sugirió que este sorprendente resultado fue causado por la inflamación en los hígados de las personas con NAFLD, lo que aumenta los niveles de Adgrf1.
También encontraron que los niveles de Adgrf1 eran más altos en biopsias de pacientes con enfermedad de hígado graso grave (esteatosis) que en aquellos con NAFLD menos grave.
En conjunto, estos resultados sugieren que la reducción de la expresión del receptor acoplado a proteína G de adhesión Adgrf1 podría servir potencialmente como un mecanismo de protección para detener la acumulación excesiva de grasa en el hígado de las personas con obesidad.
"Hemos encontrado evidencia de un papel novedoso de Adgrf1 en la regulación del metabolismo de las grasas en el hígado", concluye el autor principal Chi-Ming Wong, profesor asociado de la Universidad Politécnica de Hong Kong, RAE de Hong Kong, China.
Asimismo, el investigador asegura que "no hay ningún medicamento disponible para revertir el almacenamiento excesivo de grasa en el hígado una vez que se ha desarrollado la esteatohepatitis no alcohólica". "Por lo tanto, necesitamos con urgencia desentrañar los mecanismos de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) para encontrar objetivos para el desarrollo de pruebas de diagnóstico y terapias rentables", añade.
"Aumentar la actividad física y reducir las calorías puede ayudar a controlar la NAFLD, pero estos cambios en el estilo de vida solo son efectivos en sus primeras etapas", apunta el investigador.
