MADRID, 14 Ago. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Instituto Salk, en Estados Unidos, han descubierto que el tratamiento de inmunoterapia anti-CTLA-4 aumenta considerablemente la supervivencia de los ratones con glioblastoma. Además, han demostrado que esta terapia dependía de que unas células inmunitarias llamadas linfocitos T CD4+ se infiltraran en el cerebro y desencadenaran las actividades destructoras de tumores de otras células inmunitarias llamadas microglía, que residen permanentemente en el cerebro.
Los hallazgos, publicados en la revista 'Immunity', muestran las ventajas de aprovechar las células inmunitarias del propio organismo para combatir el cáncer cerebral y podrían conducir a inmunoterapias más eficaces para tratar el cáncer cerebral en humanos.
El glioblastoma, la forma más común y mortal de cáncer cerebral, crece rápidamente hasta invadir y destruir el tejido cerebral sano. El tumor envía 'zarcillos' cancerosos hacia el interior del cerebro que hacen que la extirpación quirúrgica del tumor sea extremadamente difícil o imposible.
"En la actualidad no existen tratamientos eficaces para el glioblastoma, cuyo diagnóstico es básicamente una sentencia de muerte -- afirma la profesora Susan Kaech, autora principal y directora del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana--. Estamos muy ilusionados por haber encontrado un régimen de inmunoterapia que utiliza las propias células inmunitarias del ratón para combatir el cáncer cerebral y conduce a una reducción considerable, y en algunos casos a la eliminación, del tumor".
Cuando los tratamientos estándar contra el cáncer, como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, dejan de ser eficaces, los médicos recurren cada vez más a la inmunoterapia. La inmunoterapia anima a las propias células inmunitarias del organismo a buscar y destruir las células cancerosas.
Aunque no es universal, la inmunoterapia funciona en muchos tumores y ha proporcionado a muchos pacientes respuestas anticancerosas potentes y duraderas. Kaech quería encontrar nuevas formas de aprovechar el sistema inmunitario para desarrollar tratamientos más seguros y duraderos contra el cáncer cerebral.
Su equipo descubrió tres herramientas de lucha contra el cáncer que se habían pasado un poco por alto en la investigación del cáncer cerebral y que podrían cooperar y atacar eficazmente el glioblastoma: un fármaco de inmunoterapia llamado anti-CTLA-4 y unas células inmunitarias especializadas llamadas células T CD4+ y microglía.
La inmunoterapia anti-CTLA-4 actúa impidiendo que las células produzcan la proteína CTLA-4, que, si no se bloquea, inhibe la actividad de las células T. Fue el primer fármaco de inmunoterapia diseñado para estimular nuestro sistema inmunitario para combatir el cáncer, pero rápidamente le siguió otro, el anti-PD-1, que era menos tóxico y se utilizó más ampliamente.
Aún se desconoce si el anti-CTLA-4 es un tratamiento eficaz para el glioblastoma, ya que el anti-PD-1 tuvo prioridad en los ensayos clínicos. Por desgracia, el anti-PD-1 resultó ineficaz en múltiples ensayos clínicos contra el glioblastoma, un fracaso que inspiró a Kaech para comprobar si el anti-CTLA-4 sería diferente.
En cuanto a las células inmunitarias especializadas, las células T CD4+ suelen pasarse por alto en la investigación del cáncer en favor de una célula inmunitaria similar, la célula T CD8+, porque se sabe que las células T CD8+ eliminan directamente las células cancerosas. La microglía vive a tiempo completo en el cerebro, donde patrulla en busca de invasores y responde a los daños, pero no está claro si desempeña algún papel en la muerte tumoral.
En primer lugar, los investigadores compararon la duración de la vida de ratones con glioblastoma tratados con anti-CTLA-4 frente a anti-PD-1. Tras descubrir que el bloqueo de CTLA-4 prolongaba considerablemente la vida de los ratones, pero no el de PD-1, el equipo pasó a averiguar qué hacía posible ese resultado.
Descubrieron que tras el tratamiento anti-CTLA-4, las células T CD4+ secretaban una proteína llamada interferón gamma que hacía que el tumor lanzara "banderas de estrés", al tiempo que alertaba a la microglía para que empezara a devorar esas células tumorales estresadas.
A medida que engullían las células tumorales, la microglía presentaba restos de tumor en su superficie para mantener a las células T CD4+ atentas y produciendo más interferón gamma, creando un ciclo que se repite hasta que se destruye el tumor.
"Nuestro estudio demuestra lo prometedor del anti-CTLA-4 y esboza un proceso novedoso en el que las células T CD4+ y otras células inmunitarias residentes en el cerebro se alían para destruir células cancerosas", indica el coautor Dan Chen, investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech.
"Nuestro estudio demuestra lo prometedor del anti-CTLA-4 y esboza un proceso novedoso en el que las células T CD4+ y otras células inmunitarias residentes en el cerebro se unen para eliminar las células cancerosas", añade Dan Chen, coautor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech.
Para comprender el papel de la microglía en este ciclo, los investigadores colaboraron con Greg Lemke, coautor y catedrático de Salk, titular de la Cátedra Franoise Gilot-Salk. Durante décadas, Lemke ha investigado moléculas críticas, llamadas receptores TAM, utilizadas por la microglía para enviar y recibir mensajes cruciales. Los investigadores descubrieron que los receptores TAM indicaban a la microglía que engullera células cancerosas en este novedoso ciclo.
"Nos sorprendió esta nueva codependencia entre la microglía y los linfocitos T CD4+ --indica Siva Karthik Varanasi, coautor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech--. Ya estamos entusiasmados con tantas nuevas cuestiones biológicas y soluciones terapéuticas que podrían cambiar radicalmente el tratamiento de cánceres mortales como el glioblastoma".
La conexión de las piezas de este rompecabezas contra el cáncer acerca más que nunca a los investigadores a la comprensión y el tratamiento del glioblastoma.
"Ahora podemos reimaginar el tratamiento del glioblastoma tratando de convertir la microglía local que rodea los tumores cerebrales en asesinos de tumores --subraya Kaech, titular de la Cátedra NOMIS--. Desarrollar una asociación entre las células T CD4+ y la microglía está creando un nuevo tipo de respuesta inmunitaria productiva que desconocíamos hasta ahora".
A continuación, los investigadores examinarán si este ciclo celular anticancerígeno está presente en los casos de glioblastoma humano. Además, pretenden estudiar otros modelos animales con distintos subtipos de glioblastoma, ampliando así su comprensión de la enfermedad y de los tratamientos óptimos.
