MADRID, 26 Abr. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein, en Estados Unidos, han diseñado un fármaco experimental que revierte los síntomas clave de la enfermedad de Alzheimer en ratones. El fármaco funciona revigorizando un mecanismo de limpieza celular que se deshace de las proteínas no deseadas al digerirlas y reciclarlas, según publican en línea en la revista 'Cell'.
"Los descubrimientos en ratones no siempre se trasladan a los humanos, especialmente en la enfermedad de Alzheimer", explica la codirectora del estudio, la doctora Ana María Cuervo, titular de la Cátedra Robert y Renée Belfer para el Estudio de las Enfermedades Neurodegenerativas, profesora de biología molecular y del desarrollo, y codirectora del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento en Einstein.
"Pero nos animó encontrar en nuestro estudio que la caída de la limpieza celular que contribuye al Alzheimer en los ratones también se produce en las personas con la enfermedad, lo que sugiere que nuestro fármaco también puede funcionar en los seres humanos", añade.
En la década de 1990, la doctora Cuervo descubrió la existencia de este proceso de limpieza celular, conocido como autofagia mediada por chaperonas (AMC) y ha publicado 200 artículos sobre su papel en la salud y la enfermedad.
La AMC se vuelve menos eficiente a medida que las personas envejecen, lo que aumenta el riesgo de que las proteínas no deseadas se acumulen en grupos insolubles que dañan las células. De hecho, el Alzheimer y todas las demás enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la presencia de agregados proteicos tóxicos en el cerebro de los pacientes.
El nuevo estudio, en el que han participado investigadores españoles, entre ellos el doctor José A. Rodríguez-Navarro, (anteriormente en el Einstein y ahora en el Hospital Universitario Ramón y Cajal), revela una interacción dinámica entre la AMC y la enfermedad de Alzheimer, en la que la pérdida de AMC en las neuronas contribuye al Alzheimer y viceversa. Los resultados sugieren que los fármacos para reactivar la AMC pueden ofrecer una esperanza para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
El equipo del doctor Cuervo analizó primero si la alteración de la AMC contribuye al Alzheimer. Para ello, modificaron genéticamente un ratón con neuronas cerebrales excitadoras que carecían de AMC. La ausencia de la AMC en un tipo de célula cerebral fue suficiente para provocar la pérdida de memoria a corto plazo, el deterioro de la marcha y otros problemas que suelen darse en los modelos de roedores de la enfermedad de Alzheimer.
Además, la ausencia de AMC alteró profundamente la proteostasis, es decir, la capacidad de las células para regular las proteínas que contienen. Las proteínas normalmente solubles habían pasado a ser insolubles y a correr el riesgo de agruparse en agregados tóxicos.
La doctora Cuervo sospechaba que lo contrario también era cierto: que el Alzheimer temprano afectaba a la AMC. Así que ella y sus colegas estudiaron un modelo de ratón de Alzheimer temprano en el que se hizo que las neuronas del cerebro produjeran copias defectuosas de la proteína tau.
Las pruebas indican que las copias anormales de tau se agrupan para formar ovillos neurofibrilares que contribuyen al Alzheimer. El equipo de investigación se centró en la actividad de la AMC dentro de las neuronas del hipocampo, la región cerebral crucial para la memoria y el aprendizaje. Descubrieron que la actividad de la AMC en esas neuronas se reducía significativamente en comparación con los animales de control.
Para averiguar qué sucede de la enfermedad de Alzheimer en las personas, que también bloquea la AMC, los investigadores analizaron los datos de secuenciación de ARN unicelular de las neuronas obtenidas postmortem de los cerebros de pacientes con Alzheimer y de un grupo de comparación de individuos sanos. Los datos de secuenciación revelaron el nivel de actividad de la AMC en el tejido cerebral de los pacientes.
Efectivamente, la actividad de la AMC estaba algo inhibida en las personas que se encontraban en las primeras fases del Alzheimer, seguida de una inhibición mucho mayor de la AMC en los cerebros de las personas con Alzheimer avanzado.
"Cuando las personas llegan a los 70 u 80 años, la actividad de la AMC suele haber disminuido en torno a un 30% en comparación con cuando eran más jóvenes --afirma la doctora Cuervo--. El cerebro de la mayoría de las personas puede compensar este descenso. Pero si se añade una enfermedad neurodegenerativa a la mezcla, el efecto sobre la composición proteica normal de las neuronas del cerebro puede ser devastador".
"Nuestro estudio demuestra que la deficiencia de AMC interactúa de forma sinérgica con la patología del Alzheimer para acelerar enormemente la progresión de la enfermedad", añade.
En un hallazgo alentador, la doctora Cuervo y su equipo desarrollaron un nuevo fármaco que muestra potencial para tratar el Alzheimer. "Sabemos que la AMC es capaz de digerir la tau defectuosa y otras proteínas --señala la doctora--. Pero la gran cantidad de proteínas defectuosas en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas abruma a la AMC y la paraliza. Nuestro fármaco revitaliza la eficacia de la AMC al aumentar los niveles de un componente clave de la misma".
En la AMC, unas proteínas llamadas chaperonas se unen a las proteínas dañadas o defectuosas de las células del organismo. Las chaperonas transportan su carga a los lisosomas de las células, orgánulos unidos a la membrana y llenos de enzimas que digieren y reciclan el material de desecho.
Sin embargo, para que su carga llegue a los lisosomas, las chaperonas deben primero "acoplar" el material a un receptor proteico llamado LAMP2A que brota de las membranas de los lisosomas. Cuantos más receptores LAMP2A haya en los lisosomas, mayor será el nivel de actividad de las AMC. El nuevo fármaco, denominado CA, actúa aumentando el número de esos receptores LAMP2A.
"Se produce la misma cantidad de receptores LAMP2A a lo largo de la vida --explica--. Pero esos receptores se deterioran más rápidamente a medida que se envejece, por lo que las personas mayores tienden a tener menos de ellos disponibles para entregar las proteínas no deseadas en los lisosomas. El CA restaura el LAMP2A a niveles juveniles, lo que permite a la AMC deshacerse de la tau y otras proteínas defectuosas para que no puedan formar esos cúmulos de proteínas tóxicas".
Los investigadores probaron el AC en dos modelos diferentes de ratón de la enfermedad de Alzheimer. En ambos modelos las dosis orales administradas durante 4 a 6 meses produjeron mejoras en la memoria, la depresión y la ansiedad que hicieron que los animales tratados se parecieran o se aproximaran a los ratones sanos de control.
"Es importante destacar que los animales de ambos modelos ya mostraban síntomas de la enfermedad y sus neuronas estaban obstruidas con proteínas tóxicas antes de que se les administrara el fármaco", señala la doctora Cuervo.
Según destaca, "esto significa que el fármaco puede ayudar a preservar la función de las neuronas incluso en las últimas fases de la enfermedad. También nos entusiasmó que el fármaco redujera significativamente la gliosis, es decir, la inflamación y la cicatrización de las células que rodean a las neuronas del cerebro. La gliosis está asociada a las proteínas tóxicas y se sabe que desempeña un papel importante en la perpetuación y el empeoramiento de las enfermedades neurodegenerativas".
El tratamiento con CA no pareció dañar otros órganos, ni siquiera cuando se administró a diario durante largos periodos de tiempo. El fármaco fue diseñado por el doctor Evripidis Gavathiotis, catedrático de bioquímica y de medicina y codirector del estudio.
