MADRID, 10 Mar. (EUROPA PRESS) -
Los altos niveles de amoniaco matan las células del hígado al dañar las mitocondrias que las alimentan, pero esto se puede prevenir con un fármaco que ya está en fase de ensayos clínicos. Así lo asegura un nuevo estudio en ratones dirigido por investigadores de la University College de Londres (UCL) en Reino Unido.
El estudio, publicado en 'Science Advances', es el primero en observar que la acumulación de amoníaco (hiperamonemia) puede dañar las células del hígado y describe cómo se produce este daño en modelos de ratón que son clínicamente relevantes para los humanos.
Se sabe que la hiperamonemia causa disfunción cerebral en personas con enfermedad hepática, pero la falta de tratamientos efectivos para la afección ha significado que el pronóstico para los pacientes a menudo es malo.
El profesor Rajiv Jalan, autor principal del estudio del Instituto de Salud Hepática y Digestiva de la UCL, declara: "El amoníaco es una toxina que normalmente se elimina del cuerpo a través del ciclo de la urea, que tiene lugar en el hígado. Sabemos que los pacientes con enfermedades hepáticas acumulan amoníaco y que esto puede provocar problemas, incluso en el cerebro. Pero hasta ahora no entendíamos exactamente cómo ocurría esto. En este estudio hemos demostrado que el amoníaco mata las células del hígado al dañar las mitocondrias, que además de su función de eliminar el amoníaco del organismo también actúan como fuente de energía de las células. Es un círculo vicioso en el que cuanto más se dañan las mitocondrias, más amoníaco se acumula, lo que se convierte en una bola de nieve que conduce a un colapso total del sistema".
De los 100 millones de personas en el mundo con cirrosis (cicatrización del hígado), alrededor de tres millones son hospitalizadas con un episodio de confusión o coma que se asocia con niveles elevados de amoníaco en la sangre y los tejidos cerebrales, y se espera que entre el 10 y el 15 % de estas personas mueran dentro de los tres meses posteriores al episodio.
En una noticia prometedora para estos pacientes, la investigación demostró que un medicamento existente, llamado YAQ-005 (anteriormente conocido como TAK-242), puede detener el daño a las mitocondrias de las células del hígado, permitiéndoles hacer su trabajo de convertir el amoníaco en urea para que pueda excretarse como orina (un proceso llamado ciclo de la urea).
YAQ-005, que ha sido patentado por UCL Business (UCLB), la empresa comercializadora de UCL, y licenciado a la empresa derivada de UCL Yaqrit, se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase II para la insuficiencia hepática aguda sobre crónica, una afección relacionada con la cirrosis. Los autores creen que el fármaco también puede ser eficaz en niños con trastornos del ciclo de la urea y otras enfermedades genéticas que conducen a un aumento de los niveles de amoníaco al causar disfunción mitocondrial (mitocondriopatías hepáticas).
En el estudio, los investigadores observaron que, en dos modelos de ratón, los niveles elevados de amoníaco provocaron un aumento en dos proteínas, llamadas RIPK1 y RIPK3, lo que conduce a daño mitocondrial y una forma peligrosa de muerte celular que no solo daña el hígado sino también otros órganos, incluido el sistema inmunológico. También hubo una mayor actividad en la vía de señalización TLR4, que alerta al sistema inmunológico cuando se detectan patógenos y se sabe que induce la producción de proteínas RIPK1.
Los aumentos en RIPK1 y RIPK3 correspondieron a un aumento de la cicatrización hepática y la muerte de células hepáticas, lo que demuestra por primera vez que el amoníaco causa directamente daño hepático. Posteriormente, el equipo administró dos medicamentos, RIPA-56 1 para bloquear la vía RIPK1 y YAQ-005 para prevenir la activación de la vía TLR4, lo que condujo a una reducción significativa de la lesión hepática y la muerte celular en los ratones.
La doctora Annarein Kerbert, primera autora del estudio del Instituto de Salud Hepática y Digestiva de la UCL y del Centro Médico de la Universidad de Leiden, aclara: "Actualmente no existen medicamentos específicos para prevenir la progresión de la enfermedad hepática crónica. En este estudio, hemos demostrado el potencial del medicamento YAQ-005 para proteger el hígado de los efectos tóxicos de la hiperamonemia. Por lo tanto, creemos que podría ser una posible terapia novedosa para la progresión de la enfermedad en la cirrosis. Nuestro objetivo es investigar esto más a fondo en estudios clínicos de prueba de concepto".
Está previsto que un ensayo clínico de fase II para YAQ-005, que será patrocinado por Yaqrit y financiado por una subvención de la Unión Europea, comience a reclutar pacientes con insuficiencia hepática a mediados de 2025, lo que proporcionará la primera prueba de concepto de este tratamiento en pacientes humanos.
