Investigan un nuevo tratamiento potencial para el subtipo agresivo del cáncer de próstata
MADRID 7 Oct. (EUROPA PRESS) -
Cuando los investigadores del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) identificaron por primera vez un nuevo subtipo de cáncer de próstata agresivo, sabían que necesitaban comprender cómo esta alteración genética impulsaba el cáncer y cómo abordarlo con un tratamiento. Ahora, en dos nuevos artículos, ambos publicados en 'Cell Reports Medicine', hacen ambas cosas: describen los mecanismos mediante los cuales las alteraciones en el gen CDK12 impulsan el desarrollo del cáncer de próstata e informan sobre un degradador prometedor que se dirige al CDK12 y un gen relacionado para destruir tumores.
Los investigadores ya habían descubierto la pérdida del gen CDK12 en aproximadamente el 7 % de los pacientes con cáncer de próstata metastásico, lo que sugiere que esta alteración puede estar relacionada con una forma más agresiva de la enfermedad. Esto se descubrió a partir de la secuenciación de ADN y ARN de muestras de tumores de pacientes. El CDK12 también desempeña un papel en algunos cánceres de ovario.
Para comprender cómo la pérdida de CDK12 afecta a las células a nivel molecular, los investigadores crearon un modelo de ratón para intentar reproducir en paralelo las alteraciones genéticas que estaban observando en los cánceres de próstata humanos.
"Lo que fue bastante sorprendente fue que cuando creamos la pérdida de CDK12 en la próstata de un ratón, esto provocó la formación de lesiones precursoras en la próstata del ratón. Luego, cuando añadimos la pérdida del oncogén p53, los ratones desarrollaron un auténtico cáncer de próstata invasivo", concreta el autor principal Arul M. Chinnaiyan, director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y profesor de Patología SP Hicks en Michigan Medicine. "Será una gran aportación al campo disponer de un modelo de ratón modificado genéticamente que sea similar a lo que vemos en el cáncer de próstata humano".
Con el modelo de ratón, los investigadores descubrieron el mecanismo por el cual la pérdida de CDK12 induce daño al ADN . La pérdida de este gen activa otros genes impulsores del cáncer conocidos, lo que hace que se sobreexpresen en un nivel alto y, al mismo tiempo, que el ADN se replique muy rápidamente. La colisión de estos dos procesos conduce al daño del ADN.
"Estos estudios consecutivos en conjunto son bastante impresionantes. Creamos un modelo animal y luego desciframos los mecanismos por los cuales la pérdida de CDK12 realmente impulsa el cáncer de próstata", agrega Chinnaiyan.
El equipo también descubrió que un gen asociado, CDK13, es importante para atacar la alteración terapéuticamente. Desarrollaron una terapia potencial diseñada para degradar CDK12 y CDK13 . Las pruebas en líneas celulares y ratones mostraron que el degradador se une específicamente a CDK12 y CDK13 y detiene el crecimiento de células cancerosas sobre células normales. El degradador se puede absorber por vía oral y no necesitaría administrarse por vía intravenosa. Esto es notable ya que la mayoría de los degradadores de proteínas son demasiado grandes para ser absorbidos por vía oral, lo que ha limitado su potencial en el desarrollo de fármacos.
Además, descubrieron que la eliminación de CDK12/13 activaba la vía AKT, que desempeña un papel en el desarrollo del cáncer. La combinación del degradador CDK12/13 con terapias existentes dirigidas a AKT dio como resultado un efecto sinérgico en la destrucción de células cancerosas. Esto sugiere la posibilidad de combinar un degradador CDK12/13 con otras terapias aprobadas.
"Es bien sabido que las terapias individuales para el tratamiento del cáncer han sido un desafío. A menudo, los pacientes desarrollan resistencia. Si podemos encontrar la combinación adecuada, podríamos evitar que se produzcan mecanismos de resistencia. Ese es uno de los beneficios de encontrar un agente aprobado por la FDA para combinar con degradadores de CDK12/13", afirma Chinnaiyan. "Este estudio también destaca una colaboración internacional con Ke Ding,, químico médico del Instituto de Química de Shanghái, en el desarrollo de degradadores de CDK12/13 biodisponibles por vía oral". Los investigadores planean seguir desarrollando el degradador CDK12/13 con el objetivo de llevarlo a un ensayo clínico.