MADRID, 23 Mar. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio ha encontrado que la combinación de dos fármacos, el trametinib, aprobado por la la EMA y la FDA, y el entinostat (actualmente en ensayos clínicos) pueden administrarse conjuntamente para producir menos tumores y de menor tamaño en ratones con cáncer de pulmón no microcítico mutado con LKB1, según publican los investigadores en la revista 'Science Advances'.
Los tratamientos contra el cáncer actuales avanzan hacia la personalización, es decir, hacia la búsqueda de los fármacos adecuados para cada tumor en función de patrones genéticos y moleculares específicos. Muchas de estas terapias dirigidas son muy eficaces, pero no están disponibles para todos los tipos de cáncer, incluidos los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que tienen una mutación genética LKB1.
El nuevo estudio dirigido por Reuben Shaw, catedrático del Instituto Salk, y Lillian Eichner, antigua becaria postdoctoral y actual profesora adjunta de la Universidad Northwestern, ambas en Estados Unidos, ha revelado que ambos fármacos consiguen reducir los tumores de pulmón en ratones.
"Para los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con la mutación LKB1, los tratamientos estándar de quimioterapia e inmunoterapia no son eficaces --afirma Shaw, autor principal y coautor del estudio, y director del Centro Oncológico Salk--. Nuestros hallazgos demuestran que hay una manera de dirigirse a estos casos utilizando fármacos aprobados por la FDA o que ya están en ensayos clínicos, por lo que este trabajo podría utilizarse fácilmente para un ensayo clínico en humanos".
Aproximadamente el 20 por ciento de todos los CPNM presentan la mutación genética LKB1, lo que significa que actualmente no existen en el mercado terapias dirigidas eficaces para los pacientes con este tipo de cáncer. Para crear una terapia dirigida contra la mutación LKB1, los investigadores recurrieron a las histonas desacetilasas (HDAC).
Las HDAC son proteínas asociadas al crecimiento tumoral y la metástasis del cáncer, con una sobreexpresión característica en los tumores sólidos. Las autoridades sanitarias ya ha aprobado varios fármacos inhibidores de las HDAC (seguros para uso humano) para formas específicas de linfoma, pero faltan datos sobre su eficacia en tumores sólidos o sobre si los tumores con alteraciones genéticas específicas pueden presentar un mayor potencial terapéutico.
Basándose en descubrimientos anteriores que relacionaban el gen LKB1 con otras tres HDAC que dependen de la HDAC3, el equipo empezó realizando un análisis genético de la HDAC3 en modelos de ratón de CPNM, descubriendo un papel inesperadamente crítico de la HDAC3 en múltiples modelos.
Tras establecer que la HDAC3 era fundamental para el crecimiento de los tumores mutantes de LKB1, difíciles de tratar, los investigadores examinaron si el bloqueo farmacológico de la HDAC3 podría tener un efecto igual de potente.
El equipo tenía curiosidad por probar dos fármacos, entinostat (un inhibidor de HDAC en ensayos clínicos conocido por dirigirse a HDAC1 y HDAC3) y trametinib, aprobado por la FDA (un inhibidor de una clase diferente de enzimas relacionadas con el cáncer).
Los tumores suelen volverse rápidamente resistentes al trametinib, pero el tratamiento conjunto con un fármaco que inhibe una proteína corriente abajo de la HDAC3 ayuda a reducir esta resistencia. Dado que esa proteína depende de la HDAC3, los investigadores pensaron que un fármaco dirigido contra la HDAC3 -como el entinostat- también ayudaría a controlar la resistencia al trametinib.
Tras tratar a ratones con cáncer de pulmón mutado en LKB1 con regímenes de tratamiento variables durante 42 días, el equipo observó que los ratones a los que se administró entinostat y trametinib tenían un 79% menos de volumen tumoral y un 63% menos de tumores en los pulmones que los ratones no tratados. Además, el equipo confirmó que el entinostat era una opción de tratamiento viable en los casos en que un tumor era resistente al trametinib.
"Pensábamos que toda la clase de enzimas HDAC estaba directamente relacionada con la causa del cáncer de pulmón mutante LKB1. Pero no conocíamos el papel específico de HDAC3 en el crecimiento de los tumores de pulmón --indica Eichner, primer autor y coautor del estudio--. Ahora hemos demostrado que HDAC3 es esencial en el cáncer de pulmón, y que es una vulnerabilidad farmacológica en la resistencia terapéutica".
Los hallazgos podrían conducir a ensayos clínicos para probar el nuevo régimen en humanos, dado que entinostat ya está en ensayos clínicos y trametinib está aprobado por la FDA. Y lo que es más importante, Shaw considera que este descubrimiento puede transformar otros tipos de cáncer además del CPNM, con aplicaciones potenciales en linfomas, melanomas y cáncer de páncreas.
"Nuestro laboratorio ha dedicado años a este proyecto, dando pequeños y significativos pasos hacia estos hallazgos --destaca Shaw, titular de la Cátedra William R. Brody--. Esta es realmente una historia de éxito de cómo la ciencia básica de descubrimiento puede conducir a soluciones terapéuticas en un futuro no tan lejano".
"Mi laboratorio independiente tiene la suerte de formar parte del Centro Oncológico Lurie de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, que apoya mucho la investigación traslacional. Esperamos que este entorno facilite el inicio de un ensayo clínico basado en estos hallazgos", afirma Eichner.
