MADRID, 25 Abr. (EUROPA PRESS) -
Rovi ha iniciado el desarrollo clínico de una nueva formulación trimestral de 'Letrozol' (letrozol lebe), con el objetivo de alcanzar bioequivalencia de niveles plasmáticos de 'Letrozol' frente a la administración de dosis orales diarias de 'Femara' 2,5 mg.
Con este nuevo programa clínico de letrozol lebe, Rovi estima que podría acortar los tiempos de investigación frente a los que resultarían de una formulación anual, permitiendo así que el producto pudiera, previsiblemente, comercializarse varios años antes. Además, Rovi prevé reducir el importe de inversión necesario para lograr los objetivos de este proyecto.
Los resultados positivos del ensayo 'LISA-1' han demostrado que el primer desarrollo de 'Letrozol' (Letrozol ISM anual) permite predecir la obtención de una supresión estrogénica superior a 'Femara' (con una pauta de 100 mg al inicio más 100 mg a las 8 semanas, y dosis anuales de 100 mg en mantenimiento frente a dosis orales diarias de 2,5 mg) manteniendo niveles plasmáticos de 'Letrozol' significativamente inferiores a los que se alcanzan con dosis orales diarias de 2,5 mg de 'Femara', teniendo en cuenta que la inhibición de la enzima aromatasa y, por tanto, la reducción de la síntesis de estrógenos es el único mecanismo farmacológico conocido para Letrozol.
Rovi solicitó el asesoramiento de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) con el fin de utilizar la supresión de los niveles plasmáticos de estrógenos (estradiol y estrona) como marcador subrogado de eficacia en un ensayo clínico de superioridad en la inhibición estrogénica de 'Letrozol ISM' frente a 'Femara' en grupos paralelos de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano hormonodependiente.
La propuesta estaba fundamentada en que la inhibición estrogénica es el único mecanismo farmacológico de Letrozol. Sin embargo, la FDA rechazó el uso de esta variable como marcador subrogado de eficacia.
Rovi contactó de nuevo con la FDA el 26 de octubre para consensuar el desarrollo clínico del producto. La FDA ha requerido a Rovi que realice un ensayo clínico de eficacia en mujeres con cáncer de mama avanzado utilizando como variable principal la Supervivencia Libre de Progresión (PFS o Progression Free Survival) o la Tasa de Respuesta Objetiva (ORR u Objective Response Rate). Asimismo, la FDA sugirió que Rovi solicitase un nuevo asesoramiento tras la finalización de dicho ensayo clínico para valorar el diseño de un nuevo estudio que dé soporte al registro del producto.
A la vista de estos asesoramientos recibidos de la FDA, el desarrollo clínico que previsiblemente se requeriría para obtener la autorización de comercialización (al menos en EE.UU.) para la formulación anual de 'Letrozol ISM' supondría, primero, la realización de un ensayo clínico de Fase 2 en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado de 'Letrozol ISM' vs 'Femara', ambos medicamentos en combinación con inhibidores CDK 4/6, y, tras este, un ensayo clínico de Fase 3 en mujeres con cáncer de mama temprano.
Se trata de un camino clínico que probablemente tendría una duración de más de 10 años y requeriría una inversión muy superior a la prevista inicialmente, antes de poder presentar el dossier para solicitar la autorización de comercialización del producto. Por todo ello, Rovi ha decidido dejar en pausa, por el momento, el desarrollo clínico de 'Letrozol ISM' anual.
Por otra parte, el conocimiento adquirido con los resultados del ensayo 'LISA-1' ha permitido a Rovi, durante este tiempo, progresar en el desarrollo preclínico de una nueva formulación trimestral de 'Letrozol' (Letrozol LEBE) que aspira a obtener niveles plasmáticos equivalentes a los obtenidos con dosis orales diarias de 2,5 mg de 'Femara'. Actualmente, este candidato ha completado todas las fases de evaluación preclínica y se encuentra disponible para iniciar el desarrollo clínico.
En consecuencia, Rovi acaba de solicitar en Europa la autorización de un ensayo clínico para evaluar la seguridad y la caracterización farmacocinética de dosis únicas crecientes de 'Letrozol LEBE' en mujeres postmenopáusicas sanas.
Este nuevo ensayo clínico ('LEILA-1') tiene un diseño de varias cohortes, y en cada una de ellas las voluntarias tomarán 2,5 mg diarios de 'Femara' durante 14 días y, tras un período de lavado de al menos 28 días, recibirán una dosis única de 'Letrozol LEBE'. Este ensayo tendría una duración aproximada de 2 años y su coste ascendería a aproximadamente 5 millones de euros.
El objetivo de este ensayo es validar las conclusiones obtenidas en el desarrollo preclínico del producto sobre su capacidad de ser bioequivalente a la formulación oral e identificar la dosis de 'Letrozol LEBE' necesaria en humanos para la obtención de niveles plasmáticos equivalentes a 'Femara' en estado estacionario.
Tras la finalización de este primer ensayo clínico, Rovi prevé la realización de un ensayo clínico pivotal de bioequivalencia/biodisponibilidad de acuerdo con los requerimientos establecidos por la FDA y la directiva 2001/83/EC del Parlamento Europeo. Rovi anticipa que dicho ensayo clínico evaluará la bioequivalencia de 'Letrozol LEBE' frente a 'Femara' en estado estacionario. La duración estimada de este ensayo sería de unos 2 años.
En función de los resultados esperables del estudio, Rovi anticipa dos posibles escenarios clínicos para dar soporte a la autorización comercial del producto.
Si los resultados del ensayo permiten prever que 'Letrozol LEBE' cumple criterios de bioequivalencia; en este caso, Rovi presentará el dossier para solicitar la autorización comercial del producto tras la finalización del estudio de bioequivalencia/biodisponibilidad.
Si los resultados del ensayo permiten anticipar que 'Letrozol LEBE' no cumple todos los criterios de bioequivalencia, pero sí demuestra la bioequivalencia en concentraciones mínimas de Letrozol en estado estacionario; en este caso, Rovi podría tener que realizar además un único ensayo clínico de eficacia que dé soporte a la autorización comercial del producto.
