MADRID, 4 Nov. (EUROPA PRESS) -
En la etapa tardía de la enfermedad de Parkinson, el medicamento levodopa se vuelve menos efectivo en el tratamiento de los síntomas debido a la inexorable pérdida de neuronas liberadoras de dopamina. Pero un nuevo estudio preclínico de Northwestern Medicine en Estados Unidos, con la colaboración de Investigadores de la Universidad de Sevilla (US) y del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), muestra que una terapia genética dirigida a la pequeña región del cerebro donde residen estas neuronas, la sustancia negra, aumenta sustancialmente los beneficios de la levodopa.
La terapia génica restauró la capacidad de las neuronas de la sustancia negra para convertir la levodopa en dopamina, según publican en la revista 'Nature'. En esencia, esto permitió a la levodopa recrear el entorno encontrado en el cerebro sano y eliminó la actividad cerebral aberrante responsable de la dificultad para moverse.
En el mismo estudio, resultado de la investigación liderada de forma colaborativa y multicéntrica, por la doctora Patricia González-Rodríguez durante su estancia en Northwestern University (Chicago, USA), también ofrecen una explicación de por qué se pierden neuronas liberadoras de dopamina en la enfermedad.
Utilizando herramientas genéticas avanzadas, los autores muestran que el daño a las centrales eléctricas dentro de las neuronas liberadoras de dopamina (mitocondrias) es suficiente para desencadenar una secuencia de eventos que recapitula fielmente lo que ocurre con los circuitos cerebrales en la enfermedad de Parkinson.
Estos resultados se obtienen a partir del ratón modificado genéticamente en el año 2015, en el proyecto de investigación que la Dra. Patricia González-Rodríguez desarrollaba junto al equipo del laboratorio liderado por el doctor José López Barneo en el Instituto de Biomedicina de Sevilla/US/CIBERNED y que es, en la actualidad, el primer modelo animal conocido que recapitula la enfermedad de Parkinson en humanos.
Concretamente, el modelo animal, al carecer del gen Ndufs2 altera el complejo mitocondrial I (CMI) y genera en los ratones un parkinsonismo (movimientos anormales) progresivo. Este modelo de ratón cubre una necesidad importante en la comunidad
investigadora de la enfermedad.
Los hallazgos en ratones podrían ayudar a identificar a los humanos en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, a desarrollar terapias para retardar la progresión de la enfermedad y a tratar la enfermedad en sus últimas etapas, señalan los investigadores.
El estudio ha descubierto que el daño a las 'plantas de energía' de las neuronas que liberan dopamina es suficiente para causar la enfermedad de Parkinson. Cuando estas plantas de energía (mitocondrias) comienzan a apagarse, la capacidad de las neuronas para hacer su trabajo en el cerebro se ve comprometida. Sin una fuente de energía suficiente, las neuronas acaban marchitándose y muriendo. Este hallazgo abre una nueva vía para desarrollar terapias que protejan la función de las mitocondrias.
En contra de lo que se pensaba en los últimos 30 años, la aparición de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson requiere la pérdida de la liberación de dopamina en una pequeña región del cerebro llamada sustancia negra. Este descubrimiento también abre la puerta a nuevas terapias para los pacientes de la enfermedad de Parkinson en fase avanzada.
Los científicos demostraron que una terapia génica dirigida a la sustancia negra potencia eficazmente el beneficio sintomático de la levodopa. "El desarrollo de terapias efectivas para retardar o detener la progresión de la enfermedad de Parkinson requiere que los científicos sepan qué la causa --apunta el autor principal del estudio, D. James Surmeier, presidente de neurociencia en la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern--. Esta es la primera vez que hay evidencia definitiva de que la lesión de las mitocondrias en las neuronas que liberan dopamina es suficiente para causar un parkinsonismo similar al humano en un ratón".
"Durante mucho tiempo se ha debatido si el daño mitocondrial era una causa o una consecuencia de la enfermedad --añade--. Ahora que esta cuestión está resuelta, podemos centrar nuestra atención en el desarrollo de terapias para preservar su función y frenar la pérdida de estas neuronas".
Además de proporcionar un objetivo claro para las terapias modificadoras de la enfermedad, el estudio proporciona un modelo de la enfermedad de Parkinson antes de que aparezcan los síntomas clínicos. La pérdida lenta y progresiva de neuronas liberadoras de dopamina en el modelo permitió a los investigadores ver lo que puede estar ocurriendo en el cerebro mucho antes de que el movimiento se vuelva difícil.
"Este nuevo modelo 'similar al humano' puede ayudarnos a desarrollar pruebas que identifiquen a las personas que están en camino de ser diagnosticadas con la enfermedad de Parkinson en cinco o diez años --subraya Surmeier--. Hacerlo nos permitiría iniciarles tempranamente las terapias que podrían alterar la progresión de la enfermedad".
CARACTERÍSTICAS DEL MODELO ANIMAL
Características del modelo animal El modelo presenta una patología regionalmente selectiva, es decir, primero se afecta el axón de las neuronas dopaminérgicas y posteriormente el soma (cuerpo de la célula). También se describe en el estudio, que no basta con que se afecten (y funcionen mal) los axones de las neuronas dopaminérgicas para que se de el parkinsonismo sino que tiene que afectarse el soma.
Durante más de treinta años, la opinión predominante entre los científicos que estudian la enfermedad ha sido que los síntomas motores cardinales son causados por el agotamiento de dopamina en los axones.
Sin embargo, contrario a esta corriente de pensamiento, el artículo describe que para que aparezcan los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson es necesaria la falta de dopamina en la región donde están los somas (cuerpo de la célula) de las neuronas, llamada substantia nigra.
Resultados provenientes de la investigación básica de este trabajo, ha dado lugar a un estudio clínico en pacientes con Parkinson en colaboración con Michael Kapplit, neurocirujano en Weill Cornell Medical College (New York, USA) y coautor de este artículo en Nature.
Esta terapia génica irá dirigida a tratar esta pequeña área del cerebro llamada substantia nigra donde está el soma (cuerpo) de las neuronas en vez de los axones como mayoritariamente se había hecho hasta ahora.
"El objetivo final es comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y contribuir con este conocimiento al desarrollo de terapias novedosas que mejorarán la calidad de vida y la expectativa de los pacientes" comenta González que próximamente volverá al Instituto de Biomedicina de Sevilla a continuar trabajando junto al López Barneo, quien fue su mentor durante la tesis y posterior etapa postdoctoral en el IBiS.
