MADRID 26 Nov. (EUROPA PRESS) -
Un futuro tratamiento para la enfermedad de Alzheimer podría ser un espray nasal, ya que investigadores de la Università Cattolica y de la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS (Italia) han descubierto que inhibiendo la enzima cerebral S-aciltransferasa (zDHHC) mediante un fármaco en espray nasal, pueden contrarrestar el deterioro cognitivo y el daño cerebral típicos de la enfermedad.
El estudio ha sido dirigido por el profesor Claudio Grassi, director del Departamento de Neurociencias, y el profesor Salvatore Fusco, con la colaboración de la Universidad de Catania (Italia) y se publica en 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS).
Los investigadores observaron que los cerebros post mortem de pacientes con Alzheimer contenían un exceso de S-aciltransferasa, que podría ser una prometedora diana terapéutica para nuevos fármacos. También descubrieron que concentraciones más altas de esta enzima se asociaban a un peor rendimiento cognitivo.
El desarrollo del Alzheimer está impulsado por alteraciones en ciertas proteínas, entre ellas la beta-amiloide y la tau, que se agregan y acumulan en el cerebro. Las funciones de estas proteínas están reguladas por múltiples señales y modificaciones, incluida la unión de una molécula de ácido graso en una reacción bioquímica llamada "S-palmitoilación", que es realizada por las enzimas S-aciltransferasas (zDHHC).
"En estudios anteriores, demostramos que la alteración de la S-palmitoilación de las proteínas sinápticas desempeña un papel fundamental en el deterioro cognitivo inducido por enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2 y que la resistencia a la insulina en el cerebro puede afectar a la cantidad de enzimas zDHHC activas en el cerebro", explica el profesor Fusco. Los autores también señalan un vínculo bien establecido entre la resistencia a la insulina y las enfermedades neurodegenerativas, tanto que el Alzheimer suele denominarse diabetes tipo III.
"En este nuevo estudio, demostramos que en las primeras etapas del Alzheimer, los cambios moleculares que se asemejan a un escenario de resistencia a la insulina cerebral provocan un aumento de los niveles de la enzima zDHHC7 y alteran la S-palmitoilación de proteínas clave involucradas en las funciones cognitivas y la acumulación de beta-amiloide", comentan los investigadores.
"Nuestros hallazgos muestran que en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, tanto la inhibición farmacológica como la genética de la proteína S-palmitoilación pueden contrarrestar la acumulación de proteínas dañinas en las neuronas y retrasar la aparición y progresión del deterioro cognitivo", añade la autora principal del estudio, la doctora Francesca Natale. Además, en muestras de cerebro post mortem de pacientes con Alzheimer, hay niveles elevados de zDHHC7 y proteínas S-palmitoiladas, con una correlación inversa entre los niveles de S-palmitoilación de BACE1 y las puntuaciones de mantenimiento cognitivo en el Mini Mental State Examination.
En experimentos realizados con ratones modificados genéticamente que replicaban la enfermedad de Alzheimer, los investigadores desactivaron las enzimas zDHHC utilizando un fármaco experimental en aerosol nasal llamado "2-bromopalmitato". Este método logró detener la neurodegeneración, reducir los síntomas e incluso prolongar la vida de los animales.
"Actualmente, ningún fármaco puede bloquear selectivamente la enzima zDHHC7, y el 2-bromopalmitato no es lo suficientemente preciso", puntualiza el profesor Grassi. Sin embargo, gracias a la financiación del PNRR 2023, se probarán nuevos enfoques, potencialmente trasladables a terapias humanas, incluidos "parches genéticos" (pequeños 'oligonucleótidos' que se unen al ARN de la enzima zDHHC7 y evitan su maduración) o proteínas modificadas que pueden interferir con la actividad de la enzima zDHHC".
