MADRID, 26 Ene. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad Estatal de Arizona (ASU), en Estados Unidos, han estudiado los efectos de la enfermedad de Alzhemimer en el funcionamiento de las mitocondrias, estructuras que realizan una variedad de tareas esenciales, entre ellas el suministro de energía a las células.
La nueva investigación revela que una forma altamente tóxica de la proteína beta amiloide, conocida como a beta-a oligomérica, interrumpe el funcionamiento normal de las mitocondrias. El resultado es una cascada fatal de eventos que aparece temprano en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, décadas antes del inicio de los síntomas clínicos.
El hallazgo más prometedor en el nuevo estudio, que se detalla en un artículo publicado este martes en 'Alzheimer's & Dementia', es que las células neuronales humanas pueden protegerse contra el deterioro inducido por beta-a oligomérica de sus mitocondrias cuando son pre-tratadas con un compuesto diseñado a medida, lo que sugiere una vía emocionante para la futura selección de fármacos.
"Las mitocondrias son la principal fuente de energía en las células cerebrales y las deficiencias en el metabolismo energético han demostrado ser uno de los primeros eventos en la patobiología de la enfermedad de Alzheimer. Este estudio refuerza la toxicidad de la beta-a oligomérica en las mitocondrias neuronales y subraya la importancia de los compuestos protectores para proteger las mitocondrias de la toxicidad de la beta amiloide oligomérica", explica el autor principal del estudio, Diego Mastroeni.
La enfermedad de Alzheimer, un trastorno caracterizado por la pérdida severa de la memoria, es la forma más común de demencia. La mayoría de los casos de EA ocurre esporádicamente, con el avance de la edad representando el mayor riesgo de la patología. La herencia de ciertos genes relacionados con la afección también puede mejorar la susceptibilidad de un individuo, aunque la EA familiar representa la minoría de los casos de este trastorno.
Se observan dos características patológicas en los cerebros con EA en la autopsia: ovillos neurofibrilares intracelulares y placas seniles extracelulares, que tienden a aparecer en la neocorteza, el hipocampo y otras regiones subcorticales cruciales para la función cognitiva. Estas observaciones han llevado a una teoría dominante de la causalidad de Alzheimer, conocida como la hipótesis de amiloide.
La teoría apunta a las acumulaciones de la sustancia proteica adhesiva beta-amiloide como el factor crítico que inicia la cadena de eventos que conducen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Si bien la hipótesis amiloide continúa ejerciendo una considerable influencia en el campo, un consenso cada vez mayor entre los investigadores se está alejando de la idea de la acumulación de beta amiloide como el evento principal que pone en marcha la enfermedad.
El nuevo estudio se centra en las mitocondrias, que actualmente se encuentran bajo una intensa investigación por su temprana función en la patología de la EA. El Alzheimer parece dirigirse selectivamente a las neuronas para su destrucción y las que se hallan en el hipocampo, un área del cerebro asociada con la memoria, parecen ser particularmente vulnerables.
HALLAN DEGRADACIÓN DE UN CONJUNTO DE GENES MITOCONDRIALES
En este trabajo, las células conocidas como neuronas piramidales, extraídas del hipocampo de pacientes que murieron con Alzheimer, muestran una marcada reducción en la expresión de un conjunto de genes mitocondriales, lo que indica su degradación por beta amiloide oligomérica. La reducción de la expresión del gen mitocondrial también se observó cuando las células que pertenecen a una línea celular de neuroblastoma humano se expusieron a beta amiloide oligomérica.
Los autores destacan que no todos los tipos de células del sistema nervioso están implicados en la disfunción mitocondrial provocada por la exposición a beta amiloide oligomérica. Las células de microglia y astrocito del hipocampo tomadas de los mismos cerebros afectados por EA no mostraron una función mitocondrial reducida. Los astrocitos y la microglía realizan funciones de apoyo en el sistema nervioso, incluido el suministro de nutrientes, el mantenimiento del equilibrio químico y la reparación cerebral después de una lesión.
Un problema con la teoría amiloide de la enfermedad de Alzheimer es su inconsistencia, puesto que se ha detectado que algunos pacientes de edad avanzada, que soportan pesadas cargas de placa amiloide en sus cerebros, carecen de cualquier déficit cognitivo medible, mientras que otros pacientes lo muestran. Sin embargo, la acumulación de amiloide exhibe una demencia severa similar a la de Alzheimer.
La mayor parte de una serie de fármacos dirigidos contra amiloide desarrollados para tratar la enfermedad de Alzheimer no ha proporcionado ningún beneficio a los pacientes en ensayos clínicos ni ha detenido el inexorable declive cognitivo provocado por la enfermedad. Cada vez es más evidente que las placas y los ovillos son tardíos en la devastadora secuencia de eventos que culminan en la demencia de Alzheimer. Estos hechos han llevado a los científicos a buscar otros procesos que ocurren en las primeras etapas, lo que puede poner en marcha la enfermedad.
Una de las vías más prometedoras de nuevas investigaciones es la hipótesis de la cascada mitocondrial, que coloca estos centros de poder de entrega de energía de la célula en el centro de la acción. La hipótesis sugiere que la función mitocondrial, que decae como una característica natural del envejecimiento, puede resultar más deteriorada en presencia de beta amiloide, en particular, beta amiloide oligomérica, que se forma a partir de la acumulación sucesiva de unidades individuales de Ab.
Un millón o más de unidades Ab individuales pueden estar presentes en las placas amiloides que son, junto con los ovillos neurofibrilares, las principales características de la enfermedad. El hecho de que el grave déficit metabólico aparece como una característica prominente de la EA implica más mitocondrias que liberan energía como probables culpables en el proceso temprano de la enfermedad.
Aunque el cerebro humano representa solo el 2 por ciento del peso del cuerpo, supone un total del 20 por ciento del consumo total de oxígeno del cuerpo. Este requerimiento de energía es en gran medida impulsado por las necesidades poblaciones de neuronas del cerebro, que requieren cantidades prodigiosas de energía para su señalización electroquímica.
La intensa sed de energía del cerebro es continua; incluso breves periodos de privación de oxígeno o glucosa llevan a muerte neuronal. Las células cerebrales satisfacen la mayoría de sus necesidades energéticas gracias a las plantas de energía que residen en el citoplasma de la célula: las mitocondrias, que suministran esta energía en forma de ATP. Además de servir como organelos subcelulares esenciales para generar la energía que alimenta la función celular normal, las mitocondrias también controlan la salud celular y, cuando sea necesario, inician la muerte celular programada o la apoptosis.
Sin embargo, las mitocondrias son vulnerables a diversas formas de deterioro y degradación. Uno de los principales factores que conducen a su interrupción es un proceso conocido como estrés oxidativo, que resulta de una perturbación en el equilibrio entre la producción de especies de oxígeno reactivas, conocidas como radicales libres, y las defensas antioxidantes de una célula. Cuando los mecanismos antioxidantes ya no pueden seguir el ritmo de la producción de especies reactivas de oxígeno, la expresión del gen mitocondrial se deteriora.
