MADRID 10 Dic. (EUROPA PRESS) -
La pérdida de memoria asociada con la enfermedad de Alzheimer podría restaurarse inhibiendo ciertas enzimas involucradas en la transcripción anormal de genes, según un estudio preclínico realizado por investigadores de la Universidad de Buffalo, en Estados Unidos. Los hallazgos, publicados en la revista 'Science Advances', podrían allanar el camino hacia nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.
"Al tratar modelos de ratones con Alzheimer con un compuesto para inhibir estas enzimas, pudimos normalizar la expresión génica, restaurar la función neuronal y mejorar el deterioro cognitivo", señala Zhen Yan, autor principal y profesor distinguido de la Universidad Estatal de Nueva York (SUNY), en el Departamento de Fisiología y Biofísica en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la UB.
La enfermedad de Alzheimer altera la expresión de genes en la corteza prefrontal, una región clave del cerebro que controla los procesos cognitivos y las funciones ejecutivas.
Al centrarse en los cambios genéticos causados por procesos epigenéticos (aquellos que no están relacionados con cambios en las secuencias de ADN) como el envejecimiento, los investigadores de la UB pudieron revertir los niveles elevados de genes dañinos que causan déficits de memoria en el Alzheimer.
La investigación actual amplía el trabajo que el equipo de la UB informó en 2019 en la revista Brain, en el que pudieron revertir la pérdida o regulación a la baja de genes beneficiosos para la función cognitiva en el Alzheimer.
En este nuevo artículo, el equipo de la UB informa que ha revertido la regulación positiva de los genes implicados en el deterioro de la función cognitiva.
Yan explica que la transcripción de genes está regulada por un proceso importante llamado modificación de histonas, donde las histonas, las proteínas que ayudan a empaquetar el ADN en los cromosomas, se modifican para hacer que ese empaquetamiento sea más suelto o más ajustado. La naturaleza del empaque, a su vez, controla cómo el material genético obtiene acceso a la maquinaria transcripcional de una célula, lo que puede resultar en la activación o supresión de ciertos genes.
Yan recuerda que encontraron que H3K4me3, una modificación de histona llamada trimetilación de histona en el aminoácido lisina 4, que está relacionada con la activación de la transcripción genética, está significativamente elevada en la corteza prefrontal de personas con EA y modelos de ratón de la enfermedad.
Ese cambio epigenético está relacionado con el nivel anormalmente alto de enzimas modificadoras de histonas que catalizan la modificación conocida como H3K4me3. Encontraron que cuando los modelos de ratones con AD fueron tratados con un compuesto que inhibe esas enzimas, exhibieron una función cognitiva significativamente mejorada.
"Este hallazgo apunta al potencial de los medicamentos dirigidos a enzimas modificadoras de histonas para el tratamiento de la EA, que pueden tener un impacto amplio y poderoso", apunta Yan.
Al hacer ese descubrimiento, el equipo de la UB también identificó una serie de nuevos genes diana, incluido Sgk1 como un gen diana de alto rango de la alteración epigenética en la EA. La transcripción de Sgk1 está significativamente elevada en la corteza prefrontal de personas con EA y en modelos animales con el trastorno.
Yan señala que encontraron que la metilación anormal de histonas en Sgk1 contribuye a su expresión elevada en la EA. "Curiosamente, la regulación positiva de Sgk1 también está fuertemente correlacionada con la aparición de muerte celular en otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica", añade.
Sgk1 codifica una enzima activada por el estrés celular, que juega un papel clave en numerosos procesos, como la regulación de los canales iónicos, la actividad enzimática, la transcripción de genes, la liberación de hormonas, la neuroexcitabilidad y la muerte celular. Los investigadores encontraron que está altamente conectado con otros genes alterados en el Alzheimer, lo que sugiere que puede funcionar como una especie de centro que interactúa con muchos componentes moleculares para controlar el progreso de la enfermedad.
"En este estudio, hemos encontrado que la administración de un inhibidor específico de Sgk1 reduce significativamente la forma desregulada de la proteína tau que es un sello patológico del Alzheimer, restaura la función sináptica cortical prefrontal y mitiga los déficits de memoria en un modelo de la enfermedad --añade--. Estos resultados han identificado a Sgk1 como un objetivo clave potencial para la intervención terapéutica del Alzheimer, que puede tener efectos específicos y precisos".
