MADRID, 3 Mar. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California y del Hospital General de Massachusetts, en Estados Unidos, han identificado un nuevo fármaco que podría prevenir la enfermedad de Alzheimer al modular, en lugar de inhibir, una enzima clave involucrada en la formación de placas amiloides en el cerebro.
El estudio, que se publica en el 'Journal of Experimental Medicine' (JEM), demuestra que el fármaco es seguro y eficaz en roedores y monos, allanando el camino para futuros ensayos clínicos en humanos.
Un sello patológico clave de la enfermedad de Alzheimer implica la formación de placas amiloides compuestas por pequeños fragmentos de proteínas conocidos como péptidos beta-amiloide (Abeta). Estos péptidos son generados por enzimas llamadas beta-secretasa y gamma-secretasa, que escinden secuencialmente una proteína llamada proteína precursora amiloide en la superficie de las neuronas para liberar fragmentos Abeta de diferentes longitudes.
Algunos de estos fragmentos, como Abeta42, son particularmente propensos a formar placas amiloides y su producción es elevada en pacientes con mutaciones que los predisponen a la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.
Se han realizado varios intentos para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer usando fármacos que inhiben la beta-secretasa o la gamma-secretasa, pero muchos de ellos han demostrado ser inseguros en humanos, probablemente porque se requieren beta-secretasa y gamma-secretasa para escindir proteínas adicionales en el cerebro y otros órganos.
Un mejor enfoque podría involucrar medicamentos conocidos como moduladores de gamma-secretasa (GSM), que, en lugar de inhibir la enzima gamma-secretasa, alteran ligeramente su actividad para que produzca menos péptidos Abeta que son propensos a formar placas mientras continúan escindiendo sus dianas proteicas.
"Por lo tanto, los GSM ofrecen la capacidad de mitigar las toxicidades basadas en mecanismos asociados con los inhibidores de la gamma-secretasa", dice Steven L. Wagner, profesor en el Departamento de Neurociencias de la Facultad de Medicina de UC San Diego.
En el nuevo estudio, Wagner y sus colegas desarrollaron un nuevo GSM y lo probaron en ratones, ratas y macacos. Las dosis bajas repetidas del fármaco eliminaron por completo la producción de Abeta42 en ratones y ratas sin causar efectos secundarios tóxicos. El fármaco también fue seguro y eficaz en macacos, reduciendo los niveles de Abeta42 hasta en un 70%.
Luego, los investigadores probaron el fármaco en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, tratando a los animales antes o poco después de que comenzaran a formar placas amiloides. En ambos casos, el nuevo GSM disminuyó la formación de placa y redujo la inflamación asociada a la placa, que se cree que contribuye al desarrollo de la enfermedad.
Esto sugiere que el fármaco podría usarse de forma profiláctica para prevenir la enfermedad de Alzheimer, ya sea en pacientes con mutaciones genéticas que aumentan la susceptibilidad a la enfermedad o en los casos en que se hayan detectado placas amiloides mediante escáneres cerebrales.
"En este estudio, hemos caracterizado farmacológicamente un GSM potente que, según sus atributos preclínicos, parece igualar o superar la potencia de cualquier GSM probado anteriormente --añade el doctor Rudolph E. Tanzi, profesor de neurología en Harvard y el Hospital General de Massachusetts--. Los ensayos clínicos futuros determinarán si este prometedor GSM es seguro en humanos y podría usarse para tratar o prevenir eficazmente la enfermedad de Alzheimer".
