MADRID, 3 Jul. (EUROPA PRESS) -
Una clase de proteínas que regula la reparación celular y mejora los sistemas de señalización del crecimiento celular podría ser un nuevo objetivo prometedor para el tratamiento del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de Penn State (Estados Unidos).
Descubrieron que interrumpir las modificaciones necesarias del azúcar en estas proteínas promueve la reparación celular y revierte las anomalías celulares que ocurren en las enfermedades neurodegenerativas. El estudio aparece en la revista 'iScience', y los investigadores tienen una patente relacionada con este trabajo.
"Hasta la fecha, las estrategias para tratar la enfermedad de Alzheimer se han centrado principalmente en los cambios patológicos que se observan en las últimas etapas de la enfermedad", afirma Scott Selleck, profesor de bioquímica y biología molecular en el Eberly College of Science de Penn State y líder del equipo de investigación.
"Aunque los medicamentos aprobados recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos han demostrado la capacidad de ralentizar ligeramente la enfermedad al actuar sobre uno de estos cambios, la acumulación de amiloide, los medicamentos que afectan a los déficits celulares más tempranos podrían proporcionar herramientas importantes para detener o revertir el proceso de la enfermedad --augura--. Nos interesa comprender los cambios celulares más tempranos que se encuentran no solo en el Alzheimer, sino que también son comunes a otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)".
Según la Asociación de Alzheimer, se estima que aproximadamente 6,9 millones de estadounidenses mayores de 65 años viven con la enfermedad de Alzheimer. A pesar de su impacto generalizado, no existe una causa o mecanismo biológico acordado para la enfermedad. Las moléculas de señalización celular llamadas proteínas modificadas con sulfato de heparán han sido implicadas en el desarrollo del Alzheimer, pero su papel específico sigue sin estar claro, afirma Selleck.
En este estudio, el equipo de investigación realizó por primera vez una serie de análisis en líneas celulares humanas y células cerebrales de ratón que expresan aspectos del Alzheimer, mostrando que estas proteínas regulan procesos celulares que se sabe que se ven afectados en varias enfermedades neurodegenerativas.
Las proteínas modificadas con heparán sulfato se encuentran tanto en la superficie de las células animales como en la matriz entre las células. Esta clase de proteínas recibe su nombre de un polímero de azúcar que contiene muchos grupos sulfato, llamado heparán sulfato.
Las cadenas de heparán sulfato se unen a proteínas específicas y esta modificación permite que estas proteínas ensamblen complejos de señalización que afectan el crecimiento celular e influyen en la forma en que la célula interactúa con su entorno. Estas vías de señalización también regulan la autofagia, un proceso de reparación celular que elimina los componentes dañados o disfuncionales de la célula.
"En las primeras etapas de varias enfermedades neurodegenerativas, la autofagia se ve comprometida, lo que significa que las células tienen una capacidad de reparación reducida", comenta Selleck. "En este estudio, determinamos que las proteínas modificadas con heparán sulfato suprimen la reparación celular dependiente de la autofagia. Es más, demostramos que al comprometer la estructura y la función de las modificaciones de azúcar de estas proteínas, los niveles de autofagia aumentan para que las células puedan reparar el daño".
Los investigadores descubrieron que, en células humanas y de ratón,la reducción de la función de las proteínas modificadas con sulfato de heparán también rescató otras patologías que surgen tempranamente en las enfermedades neurodegenerativas, mejorando la función de las mitocondrias, que son responsables de la producción de energía en la célula, y reduciendo la construcción. Formación de lípidos o compuestos grasos en el interior de las células.
Evaluaron luego el papel de las proteínas modificadas con heparán sulfato en un modelo animal de Alzheimer, una mosca de la fruta con déficit de una proteína presenilina. Las mutaciones de la presenilina causan la aparición temprana de la enfermedad en humanos y también en moscas de la fruta; la presenilina defectuosa causa muerte celular y degeneración cerebral.
En moscas con déficit de presenilina, la reducción de la función de las cadenas de heparán sulfato suprimió la muerte de neuronas y corrigió también otros defectos celulares. Estos resultados son directamente relevantes para la investigación genética humana reciente, destacan los investigadores.
"Las personas con mutaciones en un gen de presenilina, PSEN1, desarrollan Alzheimer alrededor de los 40 años. Pero si también heredan un cambio genético poco común en una proteína específica llamada APOE , la enfermedad se retrasa, a veces durante décadas", incide Selleck, explicando que la APOE desempeña un papel importante en el transporte de lípidos y se une al sulfato de heparán.
"Este cambio en APOE, que ha aparecido en las noticias últimamente , reduce en gran medida la unión de APOE al sulfato de heparán --señala--. Nuestro trabajo se basa y amplía estos hallazgos, implicando directamente al sulfato de heparán en la patología de Alzheimer que involucra tanto a PSEN1 como a APOE. Dirigirse a las enzimas que producen sulfato de heparán podría proporcionar un medio para bloquear la neurodegeneración en humanos".
En conjunto, estos resultados muestran que alterar la estructura de las modificaciones del heparán sulfato bloquea o revierte los problemas celulares tempranos en estos modelos de Alzheimer. "Salvamos al animal de la pérdida de neuronas, de los defectos mitocondriales y de los déficits en la conducta de rescate que sirven como medida de la función del sistema nervioso", afirma Selleck. "Estos hallazgos sugieren un objetivo prometedor para futuros tratamientos que podrían rescatar las anomalías más tempranas que se producen en muchas enfermedades neurodegenerativas".
Los investigadores también exploraron cómo cambiaba la expresión genética cuando eliminaban la capacidad de las células humanas de producir cadenas de heparán sulfato. Descubrieron que los niveles de expresión de más del 50% de aproximadamente 70 genes que se sabe que están asociados con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía estaban modulados, incluido el APOE, lo que sugiere un vínculo entre las proteínas modificadas con heparán sulfato y las formas más comunes y de aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer.
"Existe una necesidad crítica de centrarse en los cambios celulares que ocurren en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad y desarrollar tratamientos que los bloqueen o reviertan", expone Selleck. "Hemos demostrado que la reducción de la autofagia, los defectos mitocondriales y la acumulación de lípidos (todos ellos cambios comunes en las enfermedades neurodegenerativas) se pueden bloquear modificando una clase de proteínas, las que tienen modificaciones de heparán sulfato. Creemos que estas moléculas son objetivos prometedores para el desarrollo de fármacos".
Los investigadores sospechan que interrumpir esta vía para promover sistemas de reparación celular podría ser importante para una amplia variedad de otras enfermedades donde ocurren defectos de autofagia. "Las aplicaciones de la manipulación de esta vía pueden ser muy útiles en una serie de afecciones médicas humanas", concluye Selleck.
