MADRID, 26 May. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio de investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, proporciona evidencia adicional de que la proteína beta-amiloide (A-beta) --que se deposita en forma de placas de beta-amiloide en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer-- es una parte normal del sistema inmune innato, primera línea de defensa del cuerpo contra la infección.
Su estudio, publicado en 'Science Translational Medicine', concluye que la expresión de beta-amiloide humana resultó protectora contra las infecciones potencialmente letales en ratones, en gusanos redondos y en células cerebrales humanas en cultivo. Los hallazgos podrían llevar a potenciales nuevas estrategias terapéuticas y sugerir limitaciones a las terapias diseñadas para eliminar las placas amiloides del cerebro del paciente.
"Se ha pensado que la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer es causada por el comportamiento anormal de moléculas de beta-amiloide, que son conocidas por reunirse en resistentes estructuras de fibrillas llamadas placas amiloides en el cerebro de los pacientes", explica el coautor del artículo Robert Moir, de la Unidad de Genética y Envejecimiento del Instituto de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital General de Massachusetts (MGH-MIND).
"Esta opinión generalizada ha guiado estrategias terapéuticas y el desarrollo de fármacos durante más de 30 años, pero nuestros resultados sugieren que esta visión es incompleta", añade este investigador. Un estudio de 2010 co-conducido por Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND y co-autor correspondiente del trabajo actual, surgió de la observación de Moir de que beta-amiloide tenía muchas de las cualidades de un péptido antimicrobiano (AMP), una pequeña proteína innata del sistema inmune que protege contra una amplia gama de patógenos.
En ese estudio se compararon formas sintéticas de A-beta con un conocido AMP llamado LL-37 y se encontró que A-beta inhibe el crecimiento de varios patógenos importantes, a veces igual de bien o mejor que LL-37. A-beta de los cerebros de los pacientes de Alzheimer también suprimió el crecimiento del hongo 'Candida' cultivado para esa investigación y, posteriormente, otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra los virus de influenza y herpes.
UNA DESREGULACIÓN, POSIBLE ORIGEN DE LA NEURODEGENERACIÓN
En este nuevo trabajo, los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humano sobrevivieron significativamente más tiempo después de inducir la infección por 'Salmonella' en sus cerebros frente a los ratones sin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora de amiloide murieron incluso más rápidamente.
La expresión de A-beta transgénica también parece proteger a los gusanos redondos 'C.elegans' de cualquier infección por 'Candida' o 'Salmonella'. Del mismo modo, la expresión de A-beta humana protegión las células neuronales cultivadas de 'Candida'. De hecho, el A-beta humano expresado por células vivas parece ser mil veces más potente contra la infección que el A-beta sintético utilizado en estudios previos.
Esa superioridad parece referirse a propiedades de A-beta que se han considerado parte de la patología en la enfermedad de Alzheimer, la propensión de moléculas pequeñas a combinarse en lo que se denominan oligómeros y luego agregarse en placas de beta-amiloide.
Mientras los AMP combaten la infección a través de varios mecanismos, un proceso fundamental implica la formación de oligómeros que se unen a las superficies microbianas y luego se agrupan en agregados que evitan que los patógenos se adhieran a las células huésped y permiten a los AMP matar microbios mediante la interrupción de sus membranas celulares.
Las preparaciones sintéticas de A-beta utilizadas en los estudios anteriores no incluyeron oligómeros; pero en el actual estudio, el oligómero de A-beta humano no sólo mostró una actividad antimicrobiana aún más fuerte, sino que también se observó su agregación en los tipos de fibrillas que forman las placas de beta-amiloide para atrapar los microbios en los modelos de ratones y gusanos redondos.
EN BUSCA DEL ORGANISMO CAUSANTE DE LOS DEPÓSITOS AMILOIDES
Tanzi explica que "se sabe que AMP juega un papel en las patologías de una amplia gama de enfermedades inflamatorias". "Por ejemplo, LL-37, que ha sido nuestro modelo para la actividad antimicrobiana de A-beta, ha sido implicado en varias enfermedades al final de la vida, incluyendo artritis reumatoide, lupus y aterosclerosis. El tipo de desregulación de la actividad de AMP que puede causar inflamación mantenida en esos trastornos podría contribuir a las acciones neurodegenerativas de A-beta en la enfermedad de Alzheimer" señala.
Moir añade: "Nuestros resultados plantean la intrigante posibilidad de que puede surgir la patología de Alzheimer cuando el cerebro se percibe a sí mismo como bajo el ataque de los patógenos invasores, aunque se necesitan estudios adicionales. No parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato puedan ser posibles dianas de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también justifican la necesidad de tener precaución con terapias dirigidas a la eliminación total de las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en la disminución de amiloides, pero no en la eliminación de beta amiloide en el cerebro podría ser una estrategia mejor".
El siguiente paso es la búsqueda de microbios en los cerebros de pacientes de Alzheimer que puedan haber desencadenado la deposición de amiloide como una respuesta protectora, llevando más tarde a la muerte de las células nerviosas y la demencia. "Si podemos identificar a los culpables --ya sean bacterias, virus u hongos-- podemos ser capaces de dirigirnos a ellos terapéuticamente para la prevención primaria de la enfermedad", concluye Tanzi.
