MADRID, 6 Abr. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores del Centro Oncológico de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, han definido el panorama genético de los leiomiosarcomas uterinos (LMSU) y, mediante el uso de xenoinjertos derivados de pacientes totalmente secuenciados, también han validado preclínicamente nuevas modalidades de tratamiento, que podrían apuntar a nuevos tratamientos para el cáncer uterino, según publican en línea en una edición anticipada de la revista 'Proceedings of the National Academy of Science' (PNAS).
El cáncer de útero es la neoplasia ginecológica más frecuente y los leiomiosarcomas uterinos (LMSU) son sarcomas altamente letales que surgen del miometrio, la capa muscular lisa del útero. Representan el tipo más común de sarcomas uterinos, que en conjunto suponen entre el tres y el siete por ciento de todos los cánceres uterinos. Los LMSU tienen un mal pronóstico y se caracterizan por un comportamiento biológico agresivo que conduce a una temprana diseminación local y metastásica a distancia.
Un equipo de colaboración, que incluía investigadores con experiencia en cáncer ginecológico, genómica, patología, farmacología y biología computacional de los Estados Unidos de América, Corea del Sur, España e Italia, identificó una serie de genes que mutan con frecuencia en los LMSU.
Utilizando un enfoque genético integrado y exhaustivo, los científicos identificaron múltiples genes con alteraciones recurrentes en el LMSU, incluyendo la deficiencia de recombinación homóloga en la reparación del ADN (HRD), el alargamiento alternativo de los telómeros (ALT), C-MYC/BET y la vía PI3K-AKT-mTOR como objetivos potenciales.
"Utilizando dos xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) completamente secuenciados que albergan vías C-MYC/BET y PTEN/PIK3CA alteradas y/o una firma HRD, descubrimos que la monoterapia con olaparib (PARPi), GS-626510 (BETi) y copanlisib (PIK3CAi) inhibe significativamente el crecimiento de los leiomiosarcomas uterinos in vivo", afirma el autor principal del estudio, el doctor Alessandro Santin, catedrático de Obstetricia, Ginecología y Ciencias de la Reproducción de la Facultad de Medicina de Yale y jefe del equipo de investigación de enfermedades alineadas del Programa de Cánceres Ginecológicos del Centro Oncológico de Yale y del Hospital Oncológico Smilow.
"Nuestro análisis genético integrado, combinado con experimentos de validación preclínica in vivo, sugiere que un gran subconjunto de LMSU puede beneficiarse potencialmente de los fármacos dirigidos a PARPi/BETi/PIK3CAi existentes", añade.
El equipo informa de los resultados de 83 mujeres diagnosticadas de LMSU de Estados Unidos e Italia para determinar la base molecular del comportamiento agresivo del tumor. Secuenciaron los genes de los tumores e identificaron mutaciones que son cruciales para que estos tumores crezcan.
El equipo también estudió las variaciones en el número de copias, es decir, los genes que no están mutados pero que se amplifican en los tumores para darles una ventaja de crecimiento sobre los tejidos normales, así como los niveles de expresión del ARN tumoral y los productos de la fusión de genes.
"El establecimiento de 2 PDX con diferentes perfiles de mutación brindó la oportunidad de evaluar in vivo si un perfil de mutación es predictivo de la respuesta al fármaco --señala el autor correspondiente Joseph Schlessinger, profesor William H. Prusoff y presidente del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Yale y codirector del Instituto de Biología del Cáncer de Yale--. Estos estudios de validación preclínica han sugerido nuevas oportunidades para la terapia personalizada".
