MADRID, 13 Ene. (EUROPA PRESS) -
Hasta el 60 por ciento del riesgo asociado a la arteriosclerosis coronaria puede explicarse por los cambios en la actividad de cientos de genes que trabajan juntos en redes en varios órganos del cuerpo, donde las hormonas que procesan las grasas desempeñan un papel fundamental en la coordinación de esta actividad. Este es el principal resultado de un estudio, publicado en 'Nature Cardiovascular Research', que comenzó hace casi 20 años a partir de una corazonada y en el que participaron cientos de pacientes con enfermedades coronarias del norte de Europa.
"Es bien sabido que las enfermedades de las arterias coronarias están impulsadas por trastornos metabólicos. Nuestros resultados sugieren que gran parte de esta relación se explica mejor mediante una compleja serie de redes reguladoras de genes multiorgánicos que recuerdan a los mapas de centros y radios utilizados para representar el tráfico aéreo mundial --afirma el doctor Johan L.M. Bjorkegren, catedrático de Genética y Ciencias Genómicas y de Medicina (Cardiología) de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y autor principal del estudio--. Esperamos que estos mapas de redes proporcionen a los investigadores el marco mecanístico necesario para combatir las enfermedades cardiovasculares y desarrollar terapias más precisas y personalizadas".
La enfermedad coronaria es el resultado de un conjunto de trastornos metabólicos que hacen que el colesterol y otros factores se acumulen y obstruyan las arterias coronarias de una persona. Esto puede dar lugar a infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares. Los factores de riesgo, como el colesterol alto, la presión arterial elevada, el azúcar alto en sangre y la obesidad, pueden afectar a diversos órganos. Aunque estudios recientes han demostrado que alrededor del 20 por ciento del riesgo asociado a esta enfermedad puede estar relacionado con ligeras diferencias en las secuencias de ADN de una persona, se sabe muy poco sobre cómo estas diferencias pueden alterar la actividad de los genes para producir la enfermedad de las arterias coronarias.
Para abordar esta cuestión, los investigadores estudiaron la actividad de los genes en siete tejidos diferentes del organismo. Se obtuvieron muestras de tejido de 850 pacientes estonias durante una operación de mama abierta. Las pacientes formaban parte del estudio Stockholm-Tartu Atherosclerosis Reverse Network Engineering Task (STARNET). Seiscientas de las pacientes padecían una enfermedad arterial coronaria, mientras que las otras 250 no. Las muestras de tejido fueron recogidas por los investigadores del laboratorio del doctor Arno Ruusalepp, cirujano vascular jefe del Hospital Universitario de Tartu (Estonia).
Se analizó la actividad genética de las siguientes muestras de tejido: sangre, hígado, músculo esquelético, grasa visceral abdominal y subcutánea, y dos trozos de la pared arterial tomados de diferentes partes del corazón. El doctor Bjorkegren comenzó el estudio hace más de 20 años, cuando se estaba formando como cirujano cardíaco.
"Por aquel entonces tenía una corazonada. Los avances en la secuenciación del genoma y el Proyecto Genoma Humano ofrecían a los investigadores la promesa de comprender plenamente la biología que hay detrás de los trastornos complejos. Los científicos estaban mostrando cómo estos trastornos pueden estar vinculados a docenas de diminutas diferencias en la secuencia del ADN, la mayoría de las cuales no forman parte de ningún código genético. Por lo tanto, necesitábamos una forma de entender cómo estas diminutas pero numerosas diferencias de ADN pueden causar realmente trastornos metabólicos y enfermedades de las arterias coronarias. Estos pacientes nos brindaron una oportunidad única para salvar esta brecha de conocimiento al permitir a mi equipo medir la actividad génica en órganos relevantes para la enfermedad en todo el cuerpo", explica Bjorkegren, que también es profesor asociado en el Instituto Karolinska de Suecia.
La actividad genética se determinó midiendo los niveles de moléculas de ARN en cada muestra de tejido. Estas moléculas de ARN contienen esencialmente fotocopias de las instrucciones del ADN para fabricar las proteínas que sostienen la vida y otros tipos de moléculas de ARN que están codificadas en nuestros genes.
El equipo del doctor Bjorkegren colaboró con investigadores de todo el mundo para comprobar las distintas formas en que la actividad de los genes puede estar asociada al desarrollo de la enfermedad arterial coronaria. En particular, los investigadores del laboratorio del doctor Jason Kovacic, director ejecutivo del Instituto de Investigación Cardíaca Victor Chang de Darlinghurst (Australia), desempeñaron un papel fundamental.
Los resultados iniciales corroboraron los hallazgos anteriores de que la actividad de genes individuales de ciertos tejidos puede estar asociada a una serie de trastornos cardiometabólicos, así como a la enfermedad arterial coronaria. Por ejemplo, las células hepáticas de pacientes con enfermedad coronaria presentaban mayores cambios en la actividad de los genes que controlan la producción de colesterol que las de los pacientes de control. Sin embargo, estos resultados no explicaban del todo cómo la actividad de estos genes actuaba conjuntamente para causar la enfermedad arterial coronaria.
Por el contrario, la mayor parte del riesgo podía explicarse por las diferentes redes de actividad de los genes asociados a la enfermedad. En este caso, los investigadores utilizaron programas informáticos avanzados para comprobar cómo se agrupaba la actividad de todos los genes relacionados con la enfermedad en diferentes combinaciones. A continuación, se comprobó la validez de estas redes utilizando datos de informes publicados anteriormente.
Además del 20 por ciento identificado por estudios anteriores, los resultados del estudio actual mostraron que un 54-60 por ciento adicional del riesgo asociado a la enfermedad arterial coronaria podía explicarse mediante 224 de estas redes reguladoras de genes y que muchas de estas redes podían ayudar a explicar el estado de gravedad de la arteriosclerosis en casos individuales. De esas redes, 135 se localizaban en un solo tipo de tejido, mientras que las 89 restantes representaban una actividad génica coordinada en múltiples tejidos.
Las redes multitejido parecían tener el mayor impacto. Por término medio, podían explicar tres veces más el riesgo de enfermedad que las de un solo tejido. Un ejemplo de red multitejido, denominada GRN165, explicaba el 4,1 por ciento del riesgo de padecer una enfermedad coronaria e implicaba a 709 genes activos tanto en la pared arterial como en el tejido graso subcutáneo.
"Descubrimos que las redes de genes funcionan como los patrones de tráfico de los aviones. Al igual que un retraso en un aeropuerto de un estado clave puede interrumpir los vuelos en toda la nación, descubrimos que un ligero cambio en la actividad de genes clave en un tejido puede alterar la actividad de otros genes en todo el resto del cuerpo", apunta Bjorkegren.
Por último, el análisis sugirió que las hormonas que ayudan a las células grasas a comunicarse con otros órganos -en particular el hígado- desempeñan un papel fundamental en la coordinación de las redes multiorgánicas. El apoyo a esta idea se basó, en parte, en experimentos con ratones en los que las inyecciones de algunas de estas hormonas alteraron los niveles de grasa y azúcar en sangre.
El equipo del doctor Bjorkegren ha creado un sitio web donde los investigadores pueden comprobar si un gen candidato puede formar parte de estas redes (starnet.mssm.edu). "En última instancia, esperamos que este estudio proporcione a los investigadores las herramientas que necesitan para reducir la carga de la enfermedad arterial coronaria en todo el mundo", concluye.
