MADRID 4 Sep. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) han descubierto cientos de nuevos genes que podrían desencadenar el cáncer, lo que amplía significativamente la lista de posibles dianas terapéuticas para controlar y abordar la enfermedad.
Las mutaciones en los genes son la principal causa del cáncer. Pueden cambiar la forma y la función de las proteínas, alterando así el funcionamiento normal de una célula. Según COSMIC, la base de datos de mutaciones del cáncer más utilizada en todo el mundo, hay 626 genes que, cuando mutan, provocan un crecimiento y una supervivencia descontrolados de las células. Estos son objetivos críticos para los fármacos.
El estudio, publicado en la revista 'Nature Communications', predice que los mecanismos no mutacionales son igualmente frecuentes. Los investigadores utilizaron un algoritmo para encontrar 813 genes que ayudan a las células cancerosas a proliferar mediante alteraciones en un mecanismo molecular que a menudo se pasa por alto, conocido como splicing. Al igual que con las mutaciones, el splicing puede ser objeto de tratamiento con medicamentos para controlar la progresión de la enfermedad.
"Si tenemos en cuenta los mecanismos no mutacionales, como el splicing, creemos que podría haber el doble de genes diana potenciales para controlar el cáncer. No se trata de oncogenes clásicos, sino que representan una clase completamente nueva de posibles impulsores del cáncer a los que se puede atacar de forma aislada o en sinergia con estrategias existentes. Es una nueva frontera increíblemente apasionante que explorar", explica el coautor del estudio y estudiante de doctorado en el CRG, Miquel Anglada-Girotto.
El estudio encontró poca superposición entre la lista de genes que impulsan el cáncer a través del empalme en comparación con los impulsores del cáncer mutados. Solo alrededor de una décima parte de los genes (9,1%) identificados en el estudio también están en la base de datos COSMIC. La gran mayoría (62,5%) son potenciales impulsores del cáncer que se han pasado por alto porque no encajan en el modelo tradicional de la enfermedad centrado en las mutaciones.
"Esto nos indica que el empalme podría ser un mecanismo en gran medida independiente que impulsa el cáncer, complementario a las vías mutacionales bien conocidas. También explica por qué estos objetivos potenciales han sido históricamente ignorados, porque la investigación del cáncer se ha centrado principalmente en las mutaciones", añade Anglada-Girotto.
El empalme es un mecanismo que el cáncer suele secuestrar. Cuando las células normales fabrican proteínas, primero copian el ADN de los genes y crean un borrador inicial de instrucciones. Las células utilizan el empalme para eliminar partes innecesarias del borrador (intrones) y unir los fragmentos importantes de información (exones).
Las células cancerosas incluyen o excluyen exones específicos durante el empalme para crear diferentes versiones de una proteína a partir de un solo gen, algunas de las cuales pueden promover el crecimiento del cáncer, la supervivencia o la resistencia a los medicamentos. Esto ayuda al cáncer a adaptarse a diferentes entornos o factores de estrés, lo que lo hace más agresivo y más difícil de tratar.
Históricamente, los investigadores se han centrado en eventos de empalme específicos o genes que ya se sospechaba que estaban involucrados en el cáncer. El presente estudio utilizó un enfoque más amplio e "imparcial", analizando sistemáticamente el empalme en todo el genoma para identificar nuevos eventos de empalme que podrían impulsar el cáncer.
Los investigadores crearon un algoritmo llamado 'Spotter'. El modelo examinó grandes cantidades de datos genéticos para detectar qué exones eligen las células cancerosas durante el empalme para ayudar al crecimiento. 'Spotter' analizó datos de muchos tipos diferentes de células cancerosas para detectar qué exones eran importantes para la supervivencia celular.
"'Spotter' no solo puede identificar exones que pueden provocar cáncer, que luego podemos rastrear hasta los genes, sino que también puede clasificar qué exones son más importantes que otros en una muestra de cáncer determinada. Podemos usar esto para validar cada exón experimentalmente, de modo que se confirmen las predicciones realizadas por el algoritmo", afirma Anglada-Girotto.
Aunque 'Spotter' es una herramienta poderosa para predecir genes que pueden provocar cáncer mediante el empalme, sigue siendo solo un modelo de predicción. Para ver si sus predicciones son ciertas en condiciones del mundo real, los investigadores analizaron un gran conjunto de datos de casi 7000 muestras de pacientes de 13 tipos diferentes de cáncer.
Se sabe que el empalme juega un papel más importante en los cánceres agresivos y de rápido crecimiento. Los investigadores utilizaron 'Spotter' para probar si el algoritmo podía encontrar los exones específicos responsables. Utilizaron el algoritmo para seleccionar ocho exones y diseñaron medicamentos sintéticos para atacar su empalme en líneas celulares cancerosas. Como se esperaba, los medicamentos fueron particularmente efectivos para atacar las células cancerosas de rápido crecimiento.
"'Spotter' puede ayudarnos a ir más allá de la comprensión general del papel del splicing en el cáncer y a obtener un mapa mucho más detallado de qué partes específicas de los genes están siendo secuestradas por las células cancerosas. Básicamente, es una forma de encontrar nuevos objetivos terapéuticos altamente específicos", afirma el coautor correspondiente de la investigación y director del Centro de Regulación Genómica, el doctor Luis Serrano.
UN ALGORITMO PARA PREDECIR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Los investigadores también probaron el potencial de 'Spotter' para predecir la respuesta del cáncer a un medicamento. Los cambios en el empalme pueden alterar la forma en que un gen (y la proteína que produce) responde a las moléculas terapéuticas. El estudio exploró cómo el empalme de ciertos exones puede afectar la sensibilidad de las células cancerosas a estos medicamentos.
Así, combinaron las predicciones de 'Spotter' con datos de experimentos a gran escala para identificar exones vinculados a la sensibilidad a los fármacos. Utilizaron los datos para crear modelos que pueden predecir cómo responderá una célula cancerosa a un fármaco en particular. Los investigadores probaron su modelo con datos de 49 pacientes con cáncer de ovario y descubrieron que podía distinguir de manera confiable qué pacientes tenían más probabilidades de ser resistentes o sensibles a la quimioterapia.
"Esto podría ser parte de una estrategia complementaria para comprender la biología del cáncer de un paciente y ayudar a los oncólogos a determinar la mejor relación riesgo-beneficio para los tratamientos contra el cáncer y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes", dice el coautor correspondiente de la investigación y Director del Centro de Regulación Genómica, el doctor Luis Serrano.
