MADRID 15 Mar. (EUROPA PRESS) -
Una alta tasa de mutaciones genéticas dentro de un tumor, conocida como carga de mutación tumoral alta (MTA), solo fue útil para predecir las respuestas clínicas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en un subconjunto de tipos de cáncer, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Centro Oncológico MD Anderson de Texas.
Los hallazgos, publicados en la revista 'Annals of Oncology', sugieren que el estado de MTA puede no usarse de manera fiable como un biomarcador universal para predecir la respuesta a la inmunoterapia. Si bien el estado de MTA fue capaz de predecir con éxito la respuesta al bloqueo de puntos de control en ciertos cánceres, como el melanoma, el cáncer de pulmón y de vejiga, no hubo asociación con mejores resultados en otros, incluidos los cánceres de mama, próstata y cerebro.
"Este estudio representa el análisis más completo hasta la fecha de MTA como un biomarcador para la respuesta al bloqueo de puntos de control inmunológico", explica el autor principal Daniel J. McGrail, becario postdoctoral en Biología de Sistemas--. Nuestros resultados no apoyan la aplicación de un estado de MTA alto como un biomarcador universal para la respuesta a la inmunoterapia, lo que sugiere que se necesitan estudios adicionales específicos del tipo de tumor para aclarar la mejor manera de aplicar el estado de MTA en tipos de cáncer donde no parece estar asociado con los resultados".
Las mutaciones genéticas dentro de un tumor conducen a la producción de proteínas mutantes, o neoantígenos, que el sistema inmunológico puede reconocer como anormales. De ello se deduce que una MTA alta haría que los tumores fueran más inmunogénicos, por lo que el estado de MTA se ha convertido en un biomarcador candidato líder para predecir la respuesta a la inmunoterapia, explica McGrail.
En junio de 2020, la FDA norteamericana aprobó la terapia anti-PD-1 pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cánceres avanzados y refractarios con una MTA alta, como lo indica un nivel umbral definido de mutaciones.
La aprobación se basó en los resultados del estudio de fase II KEYNOTE-158, que encontró mejores respuestas generales en pacientes con una MTA alta. Sin embargo, el ensayo no incluyó varios tipos de cáncer, como los cánceres de mama, próstata y cerebro, que normalmente no han respondido a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico.
"La aprobación de la FDA de pembrolizumab para pacientes con MTA alta ciertamente proporciona una opción importante para muchos pacientes --apunta el autor principal Shiaw-Yih Lin, profesor de Biología de Sistemas--. Sin embargo, sentimos que era importante observar más de cerca el estado de la MTA en un grupo más amplio de tipos de cáncer y establecer enfoques para armonizar la MTA en varios ensayos para permitir que los médicos utilicen mejor la reciente aprobación de la FDA".
Los investigadores analizaron más de 10.000 tumores en 31 tipos de cáncer de The Cancer Genome Atlas (TCGA) para estudiar la relación entre el estado de la MTA y la inmunogenicidad del tumor, medida por la infiltración de células inmunes (células T CD8 +) en el tumor. Identificaron dos clases de tumores: aquellos con y sin una fuerte correlación entre el estado de la MTA y la infiltración de células T.
Los autores predijeron que el estado de MTA no podría predecir la respuesta a la inmunoterapia por igual en estos dos grupos. Evaluaron esto utilizando estudios previamente publicados y cohortes de pacientes del MD Anderson.
Para los cánceres con una fuerte correlación entre el estado de la MTA y la infiltración de células T, los pacientes con una MTA alta tuvieron mejores resultados clínicos. En todos los tipos de cáncer de esta categoría, los pacientes con una MTA alta tuvieron una tasa de respuesta general del 39,8% a los inhibidores de los puntos de control, que fue significativamente más alta que aquellos con una MTA baja.
Por el contrario, el estado de la MTA no predijo el resultado en la segunda clase de tumores. Dentro de esta categoría, los pacientes con TMB alta tuvieron una tasa de respuesta general del 15,3%, que en realidad fue más baja que la tasa de respuesta de los pacientes con MTA baja.
"Si bien el estado de la MTA muestra valor para predecir la respuesta al bloqueo de puntos de control inmunológico en varios tipos de cáncer, esto no se puede generalizar en todos los cánceres --apunta McGrail--. Para aquellos tipos de cáncer en los que una MTA alta no parece aumentar la inmunogenicidad, se necesitan estudios prospectivos adicionales para determinar si el estado de MTA puede ser un biomarcador clínico eficaz y en qué umbral".
Además, los investigadores encontraron que la evaluación del estado de MTA mediante la secuenciación de un panel específico de genes relacionados con el cáncer puede sobrestimar la MTA en comparación con la secuenciación del exoma completo, que ofrece un enfoque imparcial. Si bien la secuenciación del exoma completo no es factible en un entorno clínico, es posible que sea necesario evaluar el umbral para definir un estado alto de MTA de una manera específica del tipo de cáncer, explica McGrail.
