MADRID, 7 Ene. (EUROPA PRESS) -
El cromosoma extra en el síndrome de Down altera la conformación cromosómica y la accesibilidad del ADN en todo el genoma de las células progenitoras neurales, alterando la transcripción de los genes y las funciones celulares de forma muy similar al envejecimiento celular, según una nueva investigación publicada en la revista 'Cell Stem Cell'.
El nuevo estudio ha demostrado que la tercera copia del cromosoma 21 en el síndrome de Down provoca una reorganización de la configuración tridimensional de todo el genoma en un tipo de célula clave del cerebro en desarrollo.
La alteración resultante de la transcripción de genes y la función celular son tan similares a las que se observan en el envejecimiento celular, o senescencia, que los científicos que dirigen el estudio descubrieron que podían utilizar fármacos contra la senescencia para corregirlas en cultivos celulares.
El estudio establece, por tanto, que la senescencia es un mecanismo potencialmente abordable para el futuro tratamiento del síndrome de Down, resalta Hiruy Meharena, un nuevo profesor adjunto de la Universidad de California en San Diego que dirigió el trabajo como becario principal del Centro Alana para el Síndrome de Down en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos.
"Existe una alteración específica del tipo de célula en todo el genoma que es independiente de la respuesta de la dosis del gen --explica Meharena--. Es un fenómeno muy similar a lo que se observa en la senescencia. Esto sugiere que la excesiva senescencia en el cerebro en desarrollo inducida por la tercera copia del cromosoma 21 podría ser una razón clave para las anomalías del neurodesarrollo observadas en el síndrome de Down".
El hallazgo del estudio de que las células progenitoras neurales (CPN), que se convierten en las principales células del cerebro, incluidas las neuronas, tienen un carácter senescente es notable y novedoso, resalta el autor principal, Li-Huei Tsai, pero está corroborado por el extenso trabajo del equipo para dilucidar el mecanismo subyacente de los efectos del número anormal de cromosomas, o aneupoloidía, dentro del núcleo de las células.
"Este estudio ilustra la importancia de plantear preguntas fundamentales sobre los mecanismos subyacentes de los trastornos neurológicos", subraya Tsai, profesor Picower de Neurociencia, director del Centro Alana y del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT.
"No empezamos este trabajo esperando ver la senescencia como una característica relevante desde el punto de vista de la traducción del síndrome de Down, pero los datos surgieron al preguntar cómo la presencia de un cromosoma extra afecta a la arquitectura de todos los cromosomas de una célula durante el desarrollo", añade.
Meharena y sus coautores pasaron años midiendo las diferencias entre cultivos de células humanas que se diferenciaban únicamente por tener una tercera copia del cromosoma 21. Se cultivaron células madre derivadas de voluntarios para convertirlas en CNP.
Tanto en las células madre como en las CNP, el equipo examinó la arquitectura cromosómica en 3D, varias métricas de la estructura e interacción del ADN, la accesibilidad y transcripción de los genes y la expresión génica.
También observaron las consecuencias de las diferencias de expresión génica en funciones importantes de estas células en desarrollo, como su proliferación y migración en cultivos de tejido cerebral en 3D. Las células madre no eran especialmente diferentes, pero las CNP se veían sustancialmente afectadas por la tercera copia del cromosoma 21.
En general, la imagen que surgió en las CNP fue que la presencia de una tercera copia hace que todos los demás cromosomas se replieguen hacia dentro, de forma parecida a lo que ocurre cuando la gente en un ascensor abarrotado debe estrechar su postura cuando entra una persona más. Los principales efectos de esta "introversión cromosómica", meticulosamente cuantificados en el estudio, son más interacciones genéticas dentro de cada cromosoma y menos interacciones entre ellos.
Estos cambios y las diferencias en la conformación del ADN dentro del núcleo de la célula conducen a cambios en la forma en que los genes se transcriben y, por tanto, se expresan, causando importantes diferencias en la función celular que afectan al desarrollo del cerebro.
Según Meharena, durante los dos primeros años en que surgieron estos datos, no se vio la importancia de los cambios genómicos, pero entonces leyó un artículo que mostraba una reorganización genómica y unas alteraciones transcripcionales muy similares en las células senescentes.
Tras validar que las células con síndrome de Down presentaban efectivamente una firma similar de diferencias transcripcionales, el equipo decidió probar si los fármacos antisenolíticos podían deshacer los efectos. Probaron una combinación de dos: dasatinib y quercetina, que mejoraron no sólo la accesibilidad y la transcripción de los genes, sino también la migración y la proliferación de las células.
No obstante, los fármacos tienen efectos secundarios muy importantes --el dasatinib sólo se administra a pacientes con cáncer cuando otros tratamientos no han hecho lo suficiente--, por lo que no son apropiados para intentar intervenir en el desarrollo cerebral en medio del síndrome de Down, puntualiza Meharena. En cambio, un resultado del estudio podría inspirar la búsqueda de medicamentos que pudieran tener efectos antisenolíticos con un perfil más seguro.
La senescencia es una respuesta al estrés de las células. Al mismo tiempo, años de investigación de la exprofesora de biología del MIT Angelika Amon, que codirige el Centro Alana con Tsai, han demostrado que la aneuploidía es una fuente de estrés considerable para las células. Por lo tanto, una cuestión que plantean los nuevos hallazgos es si el carácter similar a la senescencia de las CNP del síndrome de Down es realmente el resultado de un estrés inducido por la aneuploidía y, si es así, cuál es exactamente ese estrés.
Otra implicación de los hallazgos es cómo la excesiva senescencia entre las células cerebrales podría afectar a las personas con síndrome de Down más adelante en la vida. El riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer es mucho mayor a una edad considerablemente más temprana en la población con síndrome de Down que en la población en general.
Se cree que esto se debe en gran parte a que un gen clave de riesgo de Alzheimer, el APP, se encuentra en el cromosoma 21, pero la inclinación a la senescencia recientemente identificada también podría acelerar el desarrollo del Alzheimer.
