MADRID 24 Oct. (EUROPA PRESS) -

Científicos de Northwestern Medicine y del Instituto Broad del MIT y Harvard (todos en Estados Unidos) han descubierto un ARN que actúa como el freno de un coche para controlar la cantidad de proteína que produce un gen; su estudio se publica en el 'New England Journal of Medicine'.

Cuando un gen produce demasiada proteína, puede tener consecuencias devastadoras en el desarrollo y el funcionamiento del cerebro. Los pacientes con una sobreproducción de proteína del gen de unión al ADN de la helicasa cromodominio (CHD2) pueden desarrollar un trastorno del desarrollo neurológico poco común y grave que los deja en silla de ruedas, sin capacidad verbal y con profundos retrasos intelectuales.

En pacientes con este trastorno poco frecuente se elimina un ARN largo no codificante llamado CHASERR (ARN regulador supresor adyacente a CHD2) (se quita el "pie" del "freno") y la producción de proteína CHD2 se acelera. Si bien la mayoría de los ARN producen proteínas, los ARN largos no codificantes no producen proteínas, pero son cruciales para regular la actividad genética. Los ARN largos no codificantes existen en el llamado "salvaje oeste" (99 %) del genoma humano, que actualmente está poco estudiado.

Este hallazgo no sólo tiene implicaciones terapéuticas para pacientes con trastornos del desarrollo neurológico como la epilepsia y el autismo, sino que el estudio también subraya la necesidad de explorar regiones no codificantes poco estudiadas dentro del genoma humano. "Hay miles de ARN largos no codificantes, pero, hasta este estudio, no sabíamos qué hacían", plantea Gemma Carvill , autora correspondiente del estudio.

"Una de las cosas que aprendimos en este estudio es que la eliminación de un ARN largo no codificante específico cambia la expresión de un gen particular llamado CHD2. Llamamos a CHD2 un 'gen Goldilocks', porque demasiado poco es malo y demasiado también es malo. No hay ninguna razón para pensar que este es un caso aislado, pero es más probable que estos ARN largos no codificantes y regiones no codificantes estén implicados de manera más amplia en los trastornos humanos". Carvill es profesora adjunta de neurología, farmacología y pediatría en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern (Estados Unidos).

El estudio se centró específicamente en el gen CHD2, que causa autismo y epilepsia. En 2013, Carvill y sus colegas descubrieron que en un subconjunto de pacientes con epilepsia y autismo, el gen CHD2 produce muy poca proteína. Sin embargo, este nuevo estudio examinó a tres pacientes cuyo gen CHD2 producía demasiada proteína. El denominador común entre los tres pacientes era la eliminación del ARN largo no codificante CHASERR.

Carvill adelanta que estudios futuros que intenten manipular CHASERR podrían tener éxito en controlar la cantidad de proteína CHD2 que se produce, conduciendo así a tratamientos más efectivos para los pacientes.

Aunque estudios previos en ratones realizados por Igor Ulitsky en el Instituto Weizmann (Israel) habían encontrado una relación entre la eliminación de CHASERR y la cantidad de proteína CHD2 producida, este es el primer estudio que encuentra esta relación en humanos. Ulitsky, un experto en la biología de ARN largos no codificantes, también es uno de los autores del artículo.

"Con tres pacientes, finalmente pudimos clasificar esto como un nuevo trastorno", agrega la coautora principal Anne O'Donnell-Luria, codirectora del Broad Center for Mendelian Genomics y miembro del instituto Broad, médica genética clínica en el Boston Children's Hospital y profesora adjunta de pediatría en la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos). "El mecanismo único que hemos identificado aquí sugiere que todavía quedan por descubrir más ARN largos no codificantes subyacentes a trastornos genéticos raros, lo que podría brindar respuestas para algunas de las muchas familias que aún esperan un diagnóstico de enfermedad rara".

En la actualidad, los pacientes con epilepsia reciben tratamiento con medicamentos anticonvulsivos, pero esto trata el síntoma del trastorno y no la causa raíz. Además, el 30% de los pacientes con epilepsia no responden a los medicamentos actuales. Lo ideal sería que Carvill y su equipo trataran a los pacientes con epilepsia y otros trastornos relacionados con las convulsiones con terapias dirigidas a los genes para corregir la causa raíz: el cambio genético. La identificación de regiones no codificantes que controlan la expresión genética, como CHASERR, es una de las formas en que su equipo está pensando en utilizar su conocimiento del genoma humano para diseñar terapias dirigidas a los genes.