MADRID 27 Nov. (EUROPA PRESS) -
Encontrar medicamentos que puedan matar las células cancerosas sin dañar el tejido normal es un santo grial de la investigación oncológica. En dos nuevos artículos, científicos de la Universidad de California en San Francisco y la Universidad de Princeton, ambas en Estados Unidos, presentan estrategias complementarias para resolver este problema con terapias celulares "inteligentes", medicamentos vivos que permanecen inertes a menos que se activen mediante combinaciones de proteínas que solo aparecen juntas en las células cancerosas.
Los aspectos biológicos de este enfoque general se han explorado durante varios años en el laboratorio de Wendell Lim, y sus colegas de la UCSF Cell Design Initiative y el Centro de Inmunología Sintética patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Pero el nuevo trabajo agrega una nueva dimensión poderosa a este trabajo al combinar la ingeniería de células terapéuticas de vanguardia con métodos computacionales avanzados.
Para un artículo, publicado el pasado 23 de septiembre en 'Cell Systems', los miembros del laboratorio de Lim unieron fuerzas con el grupo de investigación de la científica informática Olga G. Troyanskaya, del Instituto Lewis-Sigler de Genómica Integrativa de Princeton y el Instituto Flatiron de la Fundación Simons.
Utilizando un enfoque de aprendizaje automático, el equipo analizó bases de datos masivas de miles de proteínas que se encuentran tanto en células cancerosas como en células normales. Luego revisaron millones de posibles combinaciones de proteínas para armar un catálogo de combinaciones que podrían usarse para apuntar con precisión solo a las células cancerosas y dejar las normales en paz.
Ahora, en otro estudio publicado en 'Science' este jueves, Lim y sus colegas muestran cómo estos datos de proteínas derivadas computacionalmente podrían usarse para impulsar el diseño de terapias celulares efectivas y altamente selectivas para el cáncer.
"Actualmente, a la mayoría de los tratamientos contra el cáncer, incluidas las terapias celulares, se les pide que 'bloquea esto' o 'elimina esto' --explica Lim, también profesor y presidente de farmacología celular y molecular y miembro del Centro Oncológico Integral de la Familia Helen Diller de la UCSF--. Queremos aumentar el matiz y la sofisticación de las decisiones que toma una célula terapéutica".
En la terapia con células CAR T, las células del sistema inmunológico se extraen de la sangre de un paciente y se manipulan en el laboratorio para expresar un receptor específico que reconocerá un marcador o antígeno muy particular en las células cancerosas.
Las células CAR T pueden ser bastante efectivas, y en ocasiones curativas, en cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma, pero hasta ahora el método no ha funcionado bien en tumores sólidos, como los cánceres de mama, pulmón o hígado porque las células de estos cánceres sólidos a menudo comparten antígenos con células normales que se encuentran en otros tejidos, lo que plantea el riesgo de que las células CAR T puedan tener efectos no deseados al dirigirse a órganos sanos. Además, los tumores sólidos también suelen crear microambientes supresores que limitan la eficacia de las células CAR T.
En el estudio Cell Systems, dirigido por Ruth Dannenfelser, exestudiante de posgrado en el equipo de Troyanskaya en Princeton, y Gregory Allen, miembro clínico del laboratorio de Lim, los investigadores exploraron bases de datos públicas para examinar el perfil de expresión de más de 2.300 genes en células normales y tumorales para ver qué antígenos podrían ayudar a discriminar entre sí.
Para programar estas instrucciones en las células T, utilizaron un sistema conocido como synNotch, un sensor molecular personalizable que permite a los biólogos sintéticos ajustar la programación de las células. Desarrollado en el laboratorio de Lim en 2016, es un receptor que puede diseñarse para reconocer una gran cantidad de antígenos diana. La respuesta de salida de synNotch también se puede programar, de modo que la célula ejecute cualquiera de una gama de respuestas una vez que se reconoce un antígeno.
"El campo del análisis de big data del cáncer y el campo de la ingeniería celular se han disparado en los últimos años, pero estos avances no se han unido --señala Troyanskaya--. Las capacidades informáticas de las células terapéuticas combinadas con los enfoques de aprendizaje automático permiten el uso procesable de los datos genómicos y proteómicos cada vez más disponibles sobre cánceres".
"Este trabajo es esencialmente un manual de ingeniería celular que nos proporciona planos sobre cómo construir diferentes clases de células T terapéuticas que podrían reconocer casi cualquier tipo posible de patrón de antígeno combinatorio que pudiera existir en una célula cancerosa", añade Lim.
En el artículo de 'Science', Lim y sus colegas muestran que pueden matar de manera selectiva las células que llevan diferentes marcadores combinatorios de melanoma y cáncer de mama. Además, cuando se inyectaron células T equipadas con synNotch en ratones que portaban dos tumores similares con diferentes combinaciones de antígenos, las células T localizaron de manera eficiente y precisa el tumor que habían sido diseñadas para detectar y ejecutaron de manera confiable el programa celular que los científicos habían diseñado.
El grupo de Lim ahora está explorando cómo estos circuitos podrían usarse en las células CAR T para tratar el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer de cerebro que casi siempre es fatal con las terapias convencionales.
"No solo está buscando un objetivo de bala mágica. Está tratando de usar todos los datos --señala Lim--. Necesitamos revisar todos los datos disponibles sobre el cáncer para encontrar firmas combinatorias inequívocas del cáncer. Si podemos hacer esto, entonces podríamos lanzar el uso de estas células más inteligentes que realmente aprovechan la sofisticación computacional de la biología y tienen un impacto real en la lucha cáncer".
