MADRID 31 Oct. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí (Estados Unidos) han descubierto una forma en que los tumores de cáncer de ovario manipulan su entorno para resistir la inmunoterapia e identificaron un objetivo farmacológico que podría superar esa resistencia.
El trabajo, publicado en 'Cell', utiliza una tecnología de genómica espacial de vanguardia y modelos animales preclínicos, con muestras de tumores de pacientes con cáncer de ovario que validaron aún más los hallazgos.
Los investigadores descubrieron que las células de cáncer de ovario producen una molécula llamada interleucina-4 (IL-4), que suele estar asociada con el asma y el eccema, una afección cutánea también conocida como dermatitis atópica. El estudio descubrió que las células cancerosas utilizaban la IL-4 para crear un entorno protector que alejaba a las células inmunitarias asesinas, lo que hacía que los tumores fueran resistentes a la inmunoterapia.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado un fármaco, el dupilumab, que bloquea la actividad de la IL-4, y ya se utiliza para tratar el asma y el eccema. Este nuevo estudio sugiere que el dupilumab o fármacos similares podrían reutilizarse para mejorar la inmunoterapia para el cáncer de ovario.
El cáncer de ovario es uno de los cánceres más letales; el 50 por ciento de las pacientes mueren dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico. Si bien los medicamentos de inmunoterapia como el pembrolizumab, que se dirigen a la molécula PD-1, han demostrado ser eficaces en el tratamiento del melanoma y el cáncer de pulmón, no han mejorado significativamente las tasas de supervivencia en el cáncer de ovario.
Esto se debe en parte a que los tumores de ovario tienen menos mutaciones, lo que hace que sea más difícil para el sistema inmunológico reconocerlos. Además, la investigación sugiere que estos tumores pueden resistir la inmunoterapia al crear barreras que impiden que las células inmunes se infiltren en sus bordes. La pregunta crítica, según los investigadores, es saber cómo establecen los tumores estos entornos protectores.
Para abordar esta cuestión, el equipo de investigación, dirigido por Alessia Baccarini, profesora adjunta de Inmunología e Inmunoterapia, y Brian D. Brown, director del Instituto de Genómica Icahn en Icahn Mount Sinai, utilizó una novedosa tecnología genómica conocida como Perturb-map. Perturb-map mejora el cribado tradicional de edición genética CRISPR (en el que se "perturban" simultáneamente cientos de genes) al incorporar imágenes espaciales de última generación. Esto permite dilucidar el papel de cada gen en el control del entorno tumoral. Sus experimentos revelaron que la eliminación del gen IL-4 de las células de cáncer de ovario hizo que los tumores fueran susceptibles a la terapia anti-PD-1.
"Sorprendentemente, las células cancerosas deficientes en IL-4 fueron eliminadas por el sistema inmunológico incluso cuando se mezclaron con tumores que contenían células cancerosas productoras de IL-4, un fenómeno conocido como heterogeneidad intratumoral, que también contribuye a la resistencia a los medicamentos en el cáncer", argumenta Brown, quien es profesor de Ingeniería Genética del Monte Sinaí y autor principal del estudio.
Luego, los investigadores probaron una combinación de medicamentos bloqueadores de los receptores PD-1 e IL-4 en ratones con cáncer de ovario metastásico agresivo y descubrieron que este tratamiento combinado extendió significativamente su supervivencia.
Estudios preclínicos adicionales demostraron que el cáncer de ovario utiliza IL-4 para programar a los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria, para que sean protectores de las células cancerosas. Los macrófagos programados con IL-4 impidieron que las células T destruyeran las células cancerosas. Sin embargo, cuando se bloqueó la IL-4, el entorno local que rodeaba a las células cancerosas cambió y esto dejó a las células malignas susceptibles de ser eliminadas por el sistema inmunitario.
Para validar aún más sus hallazgos, el equipo examinó muestras de resecciones de tumores de ovario humanos y vio que las células cancerosas de las pacientes también producían IL-4. Además, el análisis de los datos de secuenciación de ARN de células individuales de los tumores de las pacientes (que examina cómo se expresan los genes en las células) reveló que los macrófagos mostraban una fuerte firma de IL-4, lo que sugiere que la IL-4 desempeña un papel similar en el cáncer de ovario humano y puede ser una de las razones por las que las pacientes no se han beneficiado de la inmunoterapia.
"El cáncer de ovario prácticamente se ha descartado como un tumor que no responde a la inmunoterapia existente, por lo que nos sorprendió mucho que, simplemente bloqueando esta molécula, IL-4, y alterando el microambiente del tumor, pudiéramos hacer que estos tumores difíciles de tratar fueran más tratables. Esta es otra prueba de que atacar el vecindario del tumor, no solo las células cancerosas, puede ser beneficioso", añade Brown.
Si bien estos hallazgos son alentadores, los investigadores enfatizan que los ensayos clínicos son esenciales para determinar si la focalización de IL-4 puede mejorar los resultados de los pacientes. Dado que el dupilumab ya está aprobado por la FDA para el asma y el eczema, existe la posibilidad de realizar pruebas clínicas rápidas junto con la inmunoterapia para mejorar la supervivencia en pacientes con cáncer de ovario.