MADRID, 21 Abr. (EUROPA PRESS) -
El labio hendido y el paladar hendido son malformaciones congénitas que afectan el desarrollo facial y que pueden presentarse de manera aislada o de forma combinada. Estas condiciones ocurren cuando las estructuras que forman el labio superior y el paladar no se fusionan correctamente durante el desarrollo embrionario, lo que resulta en una abertura o hendidura en estas áreas.
¿QUÉ ES EL LABIO HENDIDO Y EL PALADAR HENDIDO?
El labio hendido se refiere a una abertura en el labio superior, que puede ser unilateral o bilateral, mientras que el paladar hendido afecta el techo de la boca, creando una fisura que puede ir desde la parte posterior del paladar hasta la garganta.
Biólogos del MIT (Massachusetts Institute of Technology) en Estados Unidos han descubierto cómo una variante genética que se encuentra a menudo en personas con malformaciones faciales conduce al desarrollo de labio hendido y paladar hendido.
Eliezer Calo, profesor asociado de biología en el MIT, es el autor principal del artículo, que aparece en el 'American Journal of Human Genetics'. Sus hallazgos sugieren que la variante disminuye el suministro de ARN de transferencia a las células, una molécula crucial para el ensamblaje de proteínas. Cuando esto ocurre, las células faciales embrionarias no pueden fusionarse para formar el labio y el paladar.
EL GEN DDX1 Y SU IMPACTO EN LAS MALFORMACIONES FACIALES
Hasta ahora, nadie había establecido la conexión que nosotros hicimos. Se sabía que este gen en particular formaba parte del complejo involucrado en el empalme del ARN de transferencia, pero no estaba claro que desempeñara un papel tan crucial en este proceso ni en el desarrollo facial. Sin el gen, conocido como DDX1, ciertos ARN de transferencia ya no pueden transportar aminoácidos al ribosoma para producir nuevas proteínas. Si las células no pueden procesar estos ARNt correctamente, los ribosomas ya no pueden producir proteínas, afirma Michaela Bartusel, investigadora del MIT y autora principal del estudio.
El labio hendido y el paladar hendido, también conocidos como hendiduras orofaciales, pueden ser causados por mutaciones genéticas, pero en muchos casos no se conoce una causa genética. "El mecanismo de desarrollo de estas hendiduras orofaciales no está claro, principalmente porque se sabe que se ven afectadas tanto por factores genéticos como ambientales", apunta Calo. "Intentar determinar qué podría estar afectado ha sido muy difícil en este contexto".
Para descubrir los factores genéticos que influyen en una enfermedad particular, los científicos a menudo realizan estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que pueden revelar variantes que se encuentran con mayor frecuencia en personas que padecen una enfermedad particular que en personas que no la padecen.
En el caso de las hendiduras orofaciales, algunas de las variantes genéticas que se han detectado regularmente en los GWAS parecían estar en una región del ADN que no codifica proteínas. En este estudio, el equipo del MIT se propuso determinar cómo las variantes en esta región podrían influir en el desarrollo de malformaciones faciales.
Sus estudios revelaron que estas variantes se localizan en una región potenciadora llamada e2p24.2. Los potenciadores son segmentos de ADN que interactúan con los genes codificantes de proteínas, lo que ayuda a activarlos al unirse a factores de transcripción que activan la expresión génica. De esta forma, los investigadores descubrieron que esta región se encuentra muy cerca de tres genes, lo que sugiere que podría controlar su expresión. Uno de estos genes ya se había descartado como causante de malformaciones faciales, y se había demostrado que otro tenía una conexión. En este estudio, los investigadores se centraron en el tercer gen, conocido como DDX1.
Se descubrió que la DDX1 es necesaria para el empalme de moléculas de ARN de transferencia (ARNt), que desempeñan un papel crucial en la síntesis de proteínas. Cada molécula de ARN de transferencia transporta un aminoácido específico al ribosoma, una estructura celular que une aminoácidos para formar proteínas, según las instrucciones del ARN mensajero.
¿CÓMO LAS MUTACIONES AFECTAN EL DESARROLLO FACIAL?
Si bien existen alrededor de 400 ARNt diferentes en el genoma humano, solo una fracción de ellos requiere empalme, y son los más afectados por la pérdida de DDX1. Estos ARNt transportan cuatro aminoácidos diferentes, y los investigadores plantean la hipótesis de que estos cuatro aminoácidos podrían ser particularmente abundantes en las proteínas que las células embrionarias que forman el rostro necesitan para su correcto desarrollo.
Cuando los ribosomas necesitan uno de esos cuatro aminoácidos, pero ninguno de ellos está disponible, el ribosoma puede detenerse y la proteína no se produce. Los investigadores ahora exploran qué proteínas podrían verse más afectadas por la pérdida de estos aminoácidos. También planean investigar qué sucede dentro de las células cuando los ribosomas se bloquean, con la esperanza de identificar una señal de estrés que podría bloquearse y ayudar a las células a sobrevivir.
Si bien este es el primer estudio que vincula el ARNt con malformaciones craneofaciales, estudios previos han demostrado que las mutaciones que alteran la formación de ribosomas también pueden provocar defectos similares. Estudios también han demostrado que las alteraciones en la síntesis de ARNt -causadas por mutaciones en las enzimas que unen aminoácidos al ARNt, o en proteínas que participan en una etapa anterior del empalme del ARNt- pueden provocar trastornos del desarrollo neurológico.
"Se ha demostrado que los defectos en otros componentes de la vía del ARNt están asociados con enfermedades del desarrollo neurológico", incide Calo. "Un paralelismo interesante entre ambos es que las células que forman el rostro provienen del mismo lugar que las células que forman las neuronas, por lo que parece que estas células en particular son muy susceptibles a los defectos del ARNt".
FUTURAS INVESTIGACIONES SOBRE EL LABIO HENDIDO Y EL PALADAR HENDIDO
Los investigadores ahora esperan explorar si los factores ambientales vinculados a los defectos congénitos orofaciales también influyen en la función del ARNt. Algunos de sus trabajos preliminares han descubierto que el estrés oxidativo (la acumulación de radicales libres dañinos) puede provocar la fragmentación de las moléculas de ARNt. El estrés oxidativo puede ocurrir en células embrionarias tras la exposición al etanol, como en el síndrome de alcoholismo fetal, o si la madre desarrolla diabetes gestacional.
"Creo que vale la pena buscar mutaciones que puedan causar esto desde el punto de vista genético, pero en el futuro, ampliaremos este estudio para analizar qué factores ambientales tienen los mismos efectos en la función del ARNt y, luego, veremos qué precauciones podrían prevenir cualquier efecto sobre los ARNt", concluye Bartusel.
