MADRID, 28 Jul. (EUROPA PRESS) -
Las células cancerosas producen pequeñas cantidades de su propia forma de colágeno, creando una matriz extracelular única que afecta al microbioma del tumor y protege contra las respuestas inmunitarias, según un nuevo estudio realizado por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos).
Esta estructura anormal del colágeno es fundamentalmente diferente del colágeno normal que se produce en el cuerpo humano, lo que proporciona un objetivo muy específico para las estrategias terapéuticas, señalan los investigadores.
Este estudio, publicado en la revista 'Cancer Cell', se basa en los hallazgos publicados anteriormente por el laboratorio del doctor Raghu Kalluri, catedrático de Biología del Cáncer y director de operaciones del Instituto James P. Allison, para aportar una nueva comprensión de las funciones únicas del colágeno fabricado por los fibroblastos y por las células cancerosas.
"Las células cancerosas fabrican un colágeno atípico para crear su propia matriz extracelular protectora que favorece su proliferación y su capacidad para sobrevivir y repeler a las células T. También cambia el microbioma de una manera que les ayuda a prosperar --explica Kalluri, autor principal del estudio--. Descubrir y comprender esta adaptación única puede ayudarnos a dirigir tratamientos más específicos para combatir estos efectos".
El colágeno de tipo I, la proteína más abundante del organismo, es producido por los fibroblastos y se encuentra sobre todo en los huesos, los tendones y la piel. Anteriormente se creía que el colágeno en los tumores favorecía el desarrollo del cáncer, pero el laboratorio de Kalluri demostró que probablemente desempeña un papel protector en la supresión de la progresión del cáncer de páncreas.
En su forma normal, el colágeno es un heterotrímero formado por dos cadenas alfa1 y una cadena alfa2, que se ensamblan para formar una estructura de triple hélice como parte de la matriz extracelular. Sin embargo, al estudiar líneas celulares de cáncer de páncreas humano, los investigadores descubrieron que las células sólo expresaban el gen a1 (COL1a1), mientras que los fibroblastos expresaban ambos genes.
Otros análisis revelaron que las células cancerosas han silenciado el gen alfa2 (COL1a2) mediante hipermetilación epigenética, lo que da lugar a un "homotrímero" de colágeno específico para el cáncer formado por tres cadenas alfa1.
La pérdida de colágeno específico para el cáncer reduce su progresión y podría potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral
Para investigar los efectos de esta observación en el mundo real, los investigadores crearon modelos de ratón knockout de cáncer de páncreas con COL1a1 eliminado sólo en las células cancerosas. La pérdida de este homotrímero específico del cáncer redujo la proliferación de las células cancerosas y reprogramó el microbioma del tumor. Esto condujo a una menor inmunosupresión, que se asoció con una mayor infiltración de células T y la eliminación de las células cancerosas.
Además, estos ratones knockout respondieron de forma más favorable a la inmunoterapia anti-PD1, lo que sugiere que atacar este colágeno específico del cáncer podría ayudar a potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral.
"Este descubrimiento ilustra la importancia de los modelos de ratón, ya que sólo cuando notamos una diferencia en su supervivencia descubrimos que esta variante anormal del colágeno existía y era producida específicamente por las células cancerosas --subraya Kalluri--. Como se genera en cantidades tan pequeñas en relación con el colágeno normal, el homotrímero habría pasado desapercibido de otro modo sin herramientas específicas para diferenciarlos".
Dada la relación entre los microbiomas intestinal y tumoral y las respuestas inmunitarias, los investigadores también exploraron el microbioma en sus modelos de ratón. Curiosamente, la pérdida del colágeno específico del cáncer provocó cambios en la composición bacteriana del tumor. Se produjo la correspondiente disminución de las células supresoras derivadas de los mieloides (MDSC) y un aumento de las células T, lo que contribuyó a unos resultados de supervivencia favorables.
Estos efectos se invirtieron por completo al alterar el microbioma con antibióticos, lo que sugiere que el colágeno específico para el cáncer promueve la progresión del mismo al potenciar un microbioma promotor del tumor. Se trata de las primeras pruebas de que la matriz extracelular influye directamente en el microbioma tumoral, lo que podría ayudar a los investigadores a entender cómo las células cancerosas han desarrollado estas adaptaciones contra una respuesta inmunitaria.
La pérdida del homotrímero de colágeno también aumentó la cantidad de colágeno normal de fibroblastos en el estroma, que, como demostró anteriormente el laboratorio de Kalluri, inhibe la progresión del tumor. Estos resultados aportan pruebas adicionales de que los homotrímeros producidos por el cáncer afectan a vías de señalización que pueden alterar el perfil inmunitario del tumor.
El estudio también descubrió que el colágeno anormal regula las vías de señalización asociadas a la proliferación de las células cancerosas al unirse a una proteína de superficie denominada integrina alfa3. De hecho, la supresión de la integrina alfa3 in vivo aumentó la infiltración de células T y prolongó la supervivencia, lo que pone de manifiesto que esta interacción es una diana muy específica para posibles estrategias terapéuticas.
"Ninguna otra célula del cuerpo humano normal produce este colágeno único, por lo que ofrece un enorme potencial para el desarrollo de terapias muy específicas que podrían mejorar la respuesta de los pacientes al tratamiento --apunta Kalluri--. A muchos niveles, se trata de un descubrimiento fundamental y un excelente ejemplo de cómo la ciencia básica desvela importantes hallazgos que más tarde podrían beneficiar a nuestros pacientes".
Aunque el estudio se centró específicamente en el cáncer de páncreas, Kalluri señala que los homotrímeros de colágeno también se observan en otros tipos de cáncer, incluidos los de pulmón y colon, lo que supone un posible principio unificador con amplias implicaciones para el tratamiento del cáncer.
