MADRID, 10 Nov. (EUROPA PRESS) -
El complejo silenciador de genes HUSH podría estar implicado en trastornos complejos que afectan al cerebro y las neuronas. Sin embargo, su mecanismo de acción sigue sin estar claro. Investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias (IMBA) descubren ahora los objetivos 'in vivo' y las funciones fisiológicas de un componente del complejo silenciador de genes HUSH y de una de sus proteínas asociadas.
El trabajo, realizado en modelos de ratón de laboratorio y en organoides cerebrales humanos, relaciona el complejo HUSH con el desarrollo normal del cerebro, la individualidad y la conectividad neuronal, así como el comportamiento de los ratones. Los resultados se publican en 'Science Advances'.
Recientemente se identificó que el complejo HUSH (human silencing hub) tiene una importancia clave para el silenciamiento de elementos genéticos repetitivos, incluidos los transposones, en los mamíferos. El complejo HUSH contiene MPP8, una proteína que se une a la marca de modificación de las histonas H3K9me3.
Además, se sabe que HUSH recluta otras proteínas, incluida la proteína de dedo de zinc MORC2. En los seres humanos, las mutaciones que afectan a MORC2 se asocian a la neuropatía axonal, un tipo de daño nervioso, y a trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, se sabe poco sobre las funciones fisiológicas de MPP8 y MORC2 o sobre cómo podrían afectar a la salud del cerebro. Por ello, los investigadores dirigidos por Astrid Hagelkruys, investigadora asociada del grupo Penninger del IMBA, se propusieron investigar las dianas y funciones de estas dos proteínas in vivo en modelos de ratón de laboratorio y en organoides cerebrales humanos.
ALTERACIÓN DEL DESARROLLO CEREBRAL Y DEL COMPORTAMIENTO
El equipo utilizó un enfoque integral 'in vivo' que incluía experimentos conductuales, motores, de desarrollo, genéticos y transcriptómicos. Descubrieron que MPP8 y MORC2A (el ortólogo de ratón de MORC2 humano) se expresaban en gran medida en el cerebro, donde se encuentran exclusivamente en las neuronas. "Demostramos que MPP8 y MORC2A desempeñan un papel en el desarrollo normal del cerebro, la especificación de la identidad neuronal y la conectividad de las neuronas, así como el comportamiento del ratón", afirma Astrid Hagelkruys, directora del proyecto y coautora del estudio.
Además, la supresión de MPP8 o MORC2A en el sistema nervioso de los modelos de ratón aumentó el tamaño del cerebro y alteró su arquitectura sin que se produjeran cambios importantes en la expresión de los elementos transponibles. Estas supresiones afectaron a las funciones motoras y al comportamiento de los ratones. "Por lo tanto, sorprendentemente en un animal vivo, demostramos que MPP8 y MORC2A actúan más allá de la regulación de los elementos transponibles", dice Hagelkruys.
MECANISMO MOLECULAR QUE RECUERDA AL SILENCIAMIENTO DE GENES
Hasta ahora, el complejo HUSH ha participado en la regulación de los transposones. "Demostramos que MPP8 y MORC2A suprimían los grupos de genes de protocadherina de forma dependiente de H3K9me3. A nivel proteico, estos grupos de genes de protocadherina forman proteínas de superficie neuronal que median el contacto con otras neuronas. Aunque las protocadherinas no son elementos transponibles, algunas se expresan en el sistema nervioso central como grupos de genes "de tipo repetitivo"", explica Hagelkruys.
En los modelos de ratón, MPP8 y MORC2A silenciaron específicamente el grupo de protocadherinas del cromosoma 18 del ratón. La supresión de MPP8 y MORC2A hizo que se formaran más sinapsis en las neuronas, lo que podría coincidir con una alteración de la individualidad neuronal. En otras palabras, la capacidad de las neuronas para distinguir lo 'propio' de lo 'no propio'.
Al expresar diferentes combinaciones de protocadherinas agrupadas, las neuronas adquieren una forma de 'código de barras' que les permite controlar la formación de conexiones sinápticas con otras neuronas. Por lo tanto, al dirigirse a las protocadherinas agrupadas, MPP8 y MORC2A pueden asegurar que las neuronas adquieran el 'código de barras' correcto y formen sinapsis sólo con las contrapartes correctas.
Además, el equipo examinó los efectos de la deficiencia de MPP8 y MORC2 en organoides cerebrales humanos. Utilizando este modelo de cerebro humano derivado de células madre, los científicos observaron resultados concordantes: la ausencia de MPP8 o MORC2 condujo a un mayor número de protocadherinas agrupadas expresadas en las neuronas de los organoides a nivel unicelular. Esto indica que la ausencia de las dos proteínas alteró la identidad neuronal también en los organoides del cerebro humano.
LA EPIGENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES DEL CEREBRO Y EL SISTEMA NERVIOSO
Con el presente trabajo, los investigadores descubrieron un papel fundamental del complejo HUSH en la regulación epigenética de la expresión de la protocadherina en el sistema nervioso. Estos hallazgos vinculan el efecto mecánico de la supresión de elementos genéticos de tipo repetitivo con la fisiología y el comportamiento del cerebro de los ratones.
Los resultados obtenidos por el equipo en los organoides cerebrales también muestran que pueden darse efectos similares en los seres humanos. El interés de estos hallazgos sobre la función esencial del complejo HUSH en el cerebro radica en la implicación de las protocadherinas en la fidelidad neuronal y la evolución del cerebro. Sin embargo, se desconoce en gran medida cómo se regula. La desregulación de las protocadherinas agrupadas se ha asociado a diversas enfermedades neurológicas y del neurodesarrollo, pero también a múltiples trastornos mentales en humanos.
"Por lo tanto, nuestros hallazgos podrían ayudarnos a comprender mejor los mecanismos de regulación epigenética que rigen estas enfermedades y proporcionar una nueva forma de estudiar la evolución del cerebro", concluye Josef Penninger, jefe de grupo del IMBA.
