MADRID, 2 Mar. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores del Laboratorio Muir del Departamento de Química de la Universidad de Princeton, en Estados Unidos, han realizado el primer análisis completo de mutaciones de histonas asociadas al cáncer en el genoma humano, con caracterizaciones bioquímicas y celulares de estos sustratos. El estudio informa que las mutaciones de histonas que perturban la remodelación del nucleosoma pueden contribuir al desarrollo o progresión de una amplia gama de cánceres humanos.
Dentro del genoma humano, el ADN se envuelve alrededor de estructuras en forma de disco compuestas por ocho proteínas histonas, cada una de las cuales forma nucleosomas. Las unidades de nucleosoma repetidas comprenden la cromatina, un almacén de información genética que es estructurada y dinámica. En términos generales, Muir Lab busca comprender cómo la cromatina controla los procesos genéticos en la célula y cómo la interrupción de estos procesos puede causar enfermedades.
La nueva investigación, que se publica en la revista 'Nature Chemical Biology', se basa en un artículo publicado por los laboratorios Muir y Allis el año pasado en 'Nature'. "Basándonos en ese trabajo anterior, notamos que muchas mutaciones diferentes en las histonas estaban asociadas con diferentes cánceres y en diferentes grados", explica Michelle Mitchener, una de las autoras principales del artículo y postdoctora en el Muir Lab.
"Ese artículo anterior fue una especie de descripción general de dónde se encuentran las mutaciones en la cromatina y las hipótesis sobre lo que podrían estar haciendo. Pero fue más un esfuerzo de extracción de datos --añade--. Así que este trabajo se centró en tratar de averiguar funcional y bioquímicamente lo que esas mutaciones están haciendo realmente. Si contribuyen al cáncer, ¿cómo? ¿Podemos averiguar a nivel estructural y bioquímico lo que hacen?".
Como suele ocurrir en la práctica de la ciencia, los investigadores generaron nuevas herramientas para investigar estas 'oncohistonas'. Crearon dos bibliotecas experimentales que contienen mutaciones de histonas de gran relevancia para perfilar sus efectos biológicos. Las bibliotecas, una bioquímica y otra en levadura, permitirán a los investigadores de futuros proyectos investigar estos procesos biológicos de manera más rápida y eficiente.
En esta investigación en particular, los investigadores observaron las mutaciones dentro de los núcleos de las histonas para ver si podrían estar afectando los estados de enfermedad y cómo podrían hacerlo.
"Encontramos mutaciones dentro del núcleo de las histonas, en las cuatro histonas, y parecen hacer cosas completamente diferentes a las mutaciones de histonas identificadas previamente --recuerda John Bagert, coautor principal del artículo, también postdoctorado en Laboratorio de Muir--. Afectan la estructura real del nucleosoma en sí y parecen desestabilizarlo en algunos casos".
"Estos son procesos fundamentales en los que las personas que estudian la cromatina piensan todo el tiempo, pero no se han relacionado de esta manera con el cáncer anteriormente --agrega--. Entonces, creemos que las mutaciones que afectan la remodelación de la cromatina pueden contribuir a enfermedades y cánceres en humanos. Hemos identificado los sitios y las mutaciones en esos sitios que creemos que están causando problemas".
Los tres sitios amplios en la estructura del nucleosoma donde las mutaciones tuvieron los efectos más pronunciados incluyen: las interacciones de las histonas del ADN; un sitio de unión específico llamado parche ácido; y una interfaz estructural clave dentro de la estructura del nucleosoma plegada que afecta su estabilidad. Múltiples mutaciones convergieron en estos puntos, lo que aumenta la posibilidad de que sean puntos críticos para el desarrollo de enfermedades.
Los investigadores enfatizaron que algunas de estas mutaciones están apareciendo muy temprano en el ciclo de la enfermedad. Si resultan ser útiles es una de las preguntas más urgentes en la investigación del cáncer.
"Vemos que algunas de estas mutaciones aparecen muy temprano --explica Mitchener--. ¿En qué etapa? Simplemente no lo sabemos todavía. Pero una parte de mí está más emocionada de que comenzamos el proceso de averiguar qué hacen estas mutaciones. Identificamos algunos sitios nuevos que creo que el campo debería buscar y estudiar más". Todavía hay muchas preguntas mecanicistas".
Por su parte, Bagert destaca que espera las formas en que sus bibliotecas y otros métodos de alto rendimiento pueden permitir investigaciones bioquímicas en el futuro.
"Durante décadas, hemos tenido métodos realmente sólidos para hacer bioquímica y química en sistemas biológicos, pero ha sido un enfoque del tipo de un doctorado y una proteína --recuerda--. Pero ahora, muchos laboratorios, junto con el nuestro, están tratando de surgir con formas en que podemos responder todas las preguntas a la vez, simplemente siendo inteligentes en nuestro enfoque".
"La velocidad lo es todo. Hay tanta biología ahí fuera y no podemos hacerlo todo --asegura--. Así que solo necesitamos encontrar formas de hacerlo rápido. Creo que este es el futuro de la biología".
