MADRID, 10 Oct. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores de la Universidad de Columbia, en Nueva York (Estados Unidos), han restaurado la memoria de trabajo normal en un modelo de esquizofrenia en ratones adultos, eliminando así un síntoma central del trastorno que en las personas ha demostrado ser prácticamente imposible de tratar, según publican en la revista 'Neuron'.
La memoria de trabajo es un proceso cerebral fundamental que se utiliza para retener y recuperar información sobre la marcha, como recordar un nuevo número de teléfono el tiempo suficiente para marcarlo. Está gravemente afectado en personas con esquizofrenia, lo que altera su razonamiento, percepción y toma de decisiones.
Al reutilizar un fármaco actualmente en desarrollo para la leucemia, el equipo de Columbia reparó las células cerebrales disfuncionales de los modelos de ratones, devolviéndoles esas células, y la memoria de trabajo de los animales, a un estado completo y saludable.
Estos hallazgos desafían la creencia generalmente aceptada de que las alteraciones celulares que subyacen a los problemas de memoria en la esquizofrenia no pueden repararse una vez que surgen los síntomas. También constituiría una enorme promesa para tratar a los más de 21 millones de personas en todo el mundo que ya tienen diagnóstico de esquizofrenia.
"Se cree que la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo que comienza años antes de que realmente se pueda diagnosticar, lo que hace que los aspectos subyacentes de la enfermedad sean extremadamente difíciles de entender y tratar --explica Joseph Gogos, investigador principal del Columbia Brain Behavior Institute y autor principal del artículo--. El estudio muestra un camino prometedor: una forma de utilizar el conocimiento de los estudios genéticos para identificar medicamentos que restablecen la función cognitiva y celular normal en el cerebro adulto después del inicio de la enfermedad".
Los síntomas más conocidos de la esquizofrenia (paranoia, alucinaciones auditivas y delirios) a menudo se pueden controlar con medicamentos antipsicóticos. Pero las interrupciones en la memoria de trabajo, un problema subyacente que afecta a prácticamente todos los pacientes, han permanecido en gran medida intratables. Esto ha estimulado esfuerzos renovados para atacar las causas subyacentes de la enfermedad. Tales problemas de memoria pueden dificultar el mantenimiento de relaciones o un trabajo, esencialmente aislando a las personas con esquizofrenia del mundo que las rodea.
Para este estudio, el equipo de investigación se centró en el gen SETD1A, que produce una proteína que puede regular o cambiar la actividad de otros genes. Los científicos saben desde hace tiempo que este gen es importante para que los embriones crezcan adecuadamente. Pero en 2014, el doctor Gogos y sus colaboradores descubrieron que las mutaciones en SETD1A también están asociadas con la esquizofrenia en las personas.
Los investigadores examinaron el comportamiento de los ratones con genes SETD1A que producen la mitad de la proteína que de costumbre, para imitar las observaciones en los pacientes. En comparación con los ratones normales, estos animales presentaban los déficits de memoria reveladores asociados con la esquizofrenia y tenían dificultades para navegar en un laberinto simple.
Las células cerebrales llamadas neuronas de la corteza prefrontal de los animales, una región cerebral crítica para la memoria y los comportamientos complejos, se veían muy diferentes en estos ratones. Normalmente, las neuronas en esta región tienen ramas extensibles. Utilizan estas ramas para conectarse con otras neuronas y comunicarse con sus vecinos celulares. Pero las ramas neuronales de los ratones deficientes en SETD1A eran cortas y atrofiadas.
"Los axones deformes de las neuronas les impidieron hacer las conexiones necesarias con las neuronas cercanas a ellas o en otras partes del cerebro", señalaJun Mukai, coautor del artículo y científico investigador asociado en el laboratorio de Gogos.
Buscando formas de reparar las células, el equipo comenzó a pensar en formas de manipular SETD1A. El doctor Gogos y su laboratorio se asociaron con el investigador principal y genetista del Instituto Zuckerman, Stavros Lomvardas, miembro del laboratorio de Lomvardas, para desentrañar el papel de SETD1A en el cerebro.
"Encontramos que SETD1A es una multitarea genómica --avanza Enrico Cannavó, científico investigador postdoctoral en el laboratorio de Lomvardas y coautor del artículo--. A veces, SETD1A activa un gen, mientras que otras lo desactiva. Esta capacidad de aumentar y disminuir la actividad del gen hace que SETD1A sea complicado de estudiar".
Para complicar aún más este trabajo, no hay medios conocidos para manipular SETD1A farmacológicamente, como con un medicamento, por lo que el equipo identificó una solución alternativa. Encontraron otro gen llamado LSD1 (no relacionado con la sustancia psicoactiva LSD). Cuando se apaga, este gen anula los efectos nocivos de SETD1A.
"A las pocas semanas de administrar un inhibidor de LSD1, la memoria de los animales mejoró dramáticamente -recuerda el doctor Mukai--. Aún más sorprendente fue lo que observamos en los cerebros de los animales: sus axones crecieron en patrones similares a lo que vemos en un cerebro de ratón sano".
Esta observación demostró que el inhibidor de LSD1 no solo actuaba sobre los déficits de memoria relacionados con la esquizofrenia, sino también sobre los mecanismos moleculares subyacentes que los impulsan. "Estos resultados también aclaran un nuevo papel de SETD1A en el cerebro --apunta el doctor Cannavó--. Hemos encontrado pruebas definitivas de que no solo guía el desarrollo temprano, sino que también respalda las funciones continuas en el cerebro adulto, como el crecimiento axonal".
De hecho, SETD1A probablemente afecta aspectos adicionales de la función cerebral. El equipo plantea la hipótesis de que SETD1A influye en una serie de otros factores, como otros genes y proteínas, y que la actividad combinada de todos estos factores en última instancia causa los déficits de memoria observados en ratones mutantes.
Los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia han resultado difíciles de tratar, en parte porque carecen de una sola causa, un solo gen roto. Con múltiples factores genéticos y ambientales probablemente en juego, estos hallazgos podrían allanar el camino a medicamentos personalizados diseñados para personas con mutaciones SETD1A, y quizás estrategias de tratamiento aún más amplias.
"Aunque existen mutaciones SETD1A en un pequeño porcentaje de todos los pacientes con esquizofrenia, muchas personas diagnosticadas con el trastorno tienen problemas similares a los causados por esta mutación --señala el doctor Gogos, quien también es profesor de neurociencia en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de Columbia--. Por lo tanto, las terapias que son específicas de SETD1A pueden tener implicaciones más amplias para la esquizofrenia en su conjunto".
En el futuro, el equipo espera aclarar aún más los roles de SETD1A. También esperan expandir y ajustar sus investigaciones sobre los inhibidores de LSD1 como estrategia terapéutica. "Varios inhibidores de LSD1 se encuentran en ensayos clínicos en etapas tempranas para tratar la leucemia y otras formas de cáncer --concluye el doctor Gogos--. Estamos explorando si podrían reutilizarse para tratar a pacientes con esquizofrenia".
