MADRID, 11 Feb. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación dirigida por bioingenieros de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) podría simplificar la reparación de las mutaciones que causan enfermedades en el ARN sin comprometer la precisión o la eficacia, según publican sus autores en la revista 'Nature Biotechnology'.
La nueva tecnología de edición de ARN es prometedora como terapia génica para tratar enfermedades genéticas. En una prueba de concepto, los investigadores de la UC San Diego demostraron que la tecnología puede tratar un modelo de ratón del síndrome de Hurler, una enfermedad genética rara, corrigiendo su mutación causante de la enfermedad en el ARN.
La particularidad de esta tecnología es que utiliza eficazmente las enzimas de edición del ARN que se encuentran de forma natural en las células del organismo. Estas enzimas se denominan adenosina deaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR). Se unen al ARN y convierten algunas de las bases de adenosina (A) en inosina (I), que la maquinaria de traducción de la célula lee como guanosina (G).
Los investigadores han estado explorando enfoques de edición de ARN con ADAR para corregir la mutación de G a A que está detrás de trastornos genéticos como la fibrosis quística, el síndrome de Rett y el síndrome de Hurler.
Una gran ventaja de la edición de ARN -sobre la edición de ADN, por ejemplo- es que los cambios en el ARN son sólo temporales, ya que el ARN tiene una vida corta. Por lo tanto, aunque se produzcan ediciones fuera del objetivo, no estarían ahí para quedarse.
Para realizar una edición dirigida de A a I (o esencialmente, de A a G) en el ARN mediante los ADAR, se necesita una cadena accesoria corta de ARN -llamada ARN guía- para guiar a los ADAR hasta el objetivo y realizar allí el cambio deseado.
Uno de los grandes retos de este método es que los ARN guía tradicionales no son eficientes a la hora de utilizar los ADAR nativos de la célula, por lo que requieren que se introduzcan ADAR externos en la célula para que funcionen, explica Prashant Mali, profesor de bioingeniería de la Escuela de Ingeniería Jacobs de la UC San Diego. "Pero el problema de esto --apunta-- es que complica la administración. Y puede dar lugar a más objetivos fuera de lugar".
Para superar estos problemas, Mali y sus colegas diseñaron un nuevo tipo de ARN guía, que es extremadamente eficaz para reclutar a los propios ADAR de la célula para que realicen ediciones en una región precisa del ARN objetivo.
"Podemos entregar simplemente un pequeño trozo de ARN dentro de la célula y reparar las mutaciones in vivo. No tenemos que suministrar ninguna enzima adicional", explica.
El equipo diseñó los ARN guía para atacar la única mutación de G a A que causa el síndrome de Hurler. Esta mutación impide que el organismo produzca una enzima necesaria para descomponer azúcares complejos. La acumulación de estos azúcares provoca daños graves en los tejidos, anomalías en el esqueleto, deterioro cognitivo y otros problemas de salud graves.
La inyección sistémica de los ARN guía en ratones enfermos permitió corregir entre el 7 y el 17% de los ARN mutantes al cabo de dos semanas, así como reducir en un 33% la acumulación de azúcares complejos.
Un aspecto que hace que los nuevos ARN guía sean eficaces es que son más largos que los ARN guía tradicionales. "Esto, básicamente, los hace más pegajosos para que los ADARs ya presentes en la célula vengan y se unan a ellos", explica Mali.
Otras características únicas de su diseño los hacen más estables y precisos que los ARN guía tradicionales. Pueden durar días y permanecer en la región de ARN objetivo durante más tiempo, mientras que el ARN en general es destruido rápidamente por la célula. Esto se debe a que estos ARN guía están construidos como moléculas circulares en lugar de lineales; el hecho de ser circulares los hace resistentes a las enzimas que degradan el ARN de la célula.
En términos de precisión, estos ARN guía sólo permiten cambios en el A objetivo y no en ningún otro As cercano. Para ello, se pliegan en estructuras de bucle en puntos predeterminados a lo largo de la región del ARN objetivo, lo que impide que se editen los As que no son el objetivo.
La investigación aún está en una fase inicial, advierte Mali, "y queda por ver cómo funcionará esta tecnología de edición de ARN en los primates". Los próximos pasos del equipo se centrarán en mejorar el suministro de los ARN guía en las células.
"Tengo la esperanza de que este trabajo abra la puerta aún más a la edición de ARN como otra herramienta de terapia génica", asegura Mali.
Una empresa de biotecnología con sede en Seattle y cofundada por Mali, llamada Shape Therapeutics, está trabajando para trasladar a la clínica ésta y otras tecnologías de edición de ARN desarrolladas en el laboratorio de Mali.
