MADRID, 5 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un equipo internacional de investigadores ha descubierto el secreto de la regeneración del hígado, que es capaz de regenerarse completamente tras una lesión incluso a partir de una amputación del 70%, lo que ha permitido realizar trasplantes de donantes vivos, pero se se desconocen los mecanismos que regulan cómo activar o detener el proceso y cuándo se termina la regeneración.
Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG) de Dresde (Alemania), del Instituto Gurdon (Cambridge, Reino Unido) y de la Universidad de Cambridge (Departamento de Bioquímica) han descubierto ahora que un tipo de célula reguladora, la célula mesenquimal, puede activar o detener la regeneración del hígado, según publican en la revista 'Cell Stem Cell'.
Las células mesenquimales lo hacen por el número de contactos que establecen con las células regeneradoras (células epiteliales). Este estudio sugiere que los errores en el proceso de regeneración, que pueden dar lugar a cáncer o enfermedades crónicas del hígado, se deben a un número erróneo de contactos entre ambas poblaciones.
Los mecanismos moleculares por los que las células hepáticas adultas desencadenan la respuesta regenerativa siguen siendo en gran medida desconocidos. Aproximadamente 29 millones de personas en Europa padecen una enfermedad hepática crónica, como la cirrosis o el cáncer de hígado.
Son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, y las enfermedades hepáticas son responsables de aproximadamente dos millones de muertes al año en todo el mundo. En la actualidad, no hay cura y los trasplantes de hígado son el único tratamiento para la insuficiencia hepática. Por ello, los científicos están explorando nuevas opciones para activar la capacidad regenerativa del hígado como medio alternativo para restaurar su función.
Los investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética y sus colegas del Instituto Gurdon de la Universidad de Cambridge, estudian los principios biológicos de la regeneración del hígado adulto. En 2013, Meritxell Huch, junto con el profesor Hans Clevers, desarrollaron los primeros organoides hepáticos, tejidos hepáticos en miniatura generados a partir de células hepáticas de ratón en una placa en el laboratorio.
Consiguieron incluso trasplantar el organoide a un ratón, donde fue capaz de realizar funciones hepáticas. En 2015, transfirieron con éxito esta tecnología de organoides hepáticos para cultivar hígado humano en una placa a partir de biopsias de hígado humano y en 2017 desarrollaron un sistema similar a partir de un cáncer de hígado humano. El laboratorio de Huch estuvo ubicado en el Instituto Gurdon de la Universidad de Cambridge hasta 2019 y se trasladó entonces al MPI-CBG.
Las dos principales células funcionales del hígado adulto son los hepatocitos, que realizan muchas de las funciones del hígado, y las células ductales, que forman la red de pequeños conductos que llevan la bilis al intestino. Éstas trabajan conjuntamente con otras células de soporte, como los vasos sanguíneos o las células mesenquimales.
Para construir organoides hepáticos, al principio los investigadores sólo utilizaban células ductales del conducto biliar. Para mejorar este modelo y hacerlo más parecido al hígado real, la estudiante de doctorado Lucía Cordero-Espinoza y la investigadora postdoctoral Anna Dowbaj planearon construir un organoide hepático más complejo que imitara mejor las interacciones celulares y la arquitectura del tejido hepático adulto.
Para ello añadieron el mesénquima hepático, un tipo de célula reguladora del tejido conectivo que sostiene la estructura tubular del conducto biliar. "Pusimos las células mesenquimales junto al organoide, formado por las células ductales, en una placa de Petri y vimos que no se tocaban ni se conectaban, como ocurre en el tejido nativo", dice Anna Dowbaj.
Los investigadores se pusieron en contacto con Florian Hollfelder, de la Universidad de Cambridge, que conocía un método que permite combinar las células en geles diminutos que les permiten reunirse y establecer contacto.
"Nos entusiasmó ver cómo nuestro nuevo y más complejo organoide recapitulaba la arquitectura del tejido en una placa, así que decidimos estudiar el comportamiento de las células y las filmamos al microscopio --continúa Dowbaj--. Para nuestra sorpresa, vimos un comportamiento totalmente inesperado: el tejido (organoide) se encogía al contacto con las células mesenquimales pero crecía en ausencia de contactos. Este comportamiento paradójico fue muy llamativo, pero podría ayudarnos a explicar por qué el tejido proliferaba o dejaba de hacerlo durante el proceso de regeneración".
En un hígado sano, hay un número definido de contactos entre las células ductales y las células mesenquimales, lo que indica a las células ductales que no deben fabricar más y quedarse como están. Una vez que el tejido sufre un daño, las células mesenquimales disminuyen su número de contactos con las células ductales, de modo que pueden multiplicarse para reparar el daño.
A partir de su observación, los investigadores concluyeron que, más que el número absoluto de ambos tipos de células, es el número de contactos celulares el que controla cuántas células se producen para reparar el tejido dañado.
Un número excesivo de contactos por parte de las células mesenquimales significa que se producen menos o ninguna célula ductal nueva, y un número menor de contactos significa que se producen más células. Esta regulación es muy importante porque cuando no hay una señal para que las células ductales dejen de reproducirse para reparar el tejido, podría haber una sobreproducción, lo que podría provocar cáncer.
Meritxell Huch, que supervisó el estudio, concluye señalando que "es la primera vez que se han podido hacer visibles esos contactos y demostrado por primera vez que existen. Hemos podido hacerlo gracias a nuestros sistemas de organoides --añade--. Aunque hemos realizado nuestros experimentos en una placa, fuera del cuerpo vivo, creemos que el mismo proceso tiene lugar en el organismo vivo. Lo hemos observado en puntos fijos del tiempo durante el proceso de daño-regenerativo, pero hasta ahora no podíamos observarlo en el organismo vivo porque la tecnología no está disponible".
Aunque nuestro estudio se centró en las interacciones ductales-mesenquimales en el hígado, podemos imaginar que mecanismos similares tienen lugar en cualquier otro sistema en el que el número de células cambie dinámicamente, como el pulmón o el tejido mamario --continúa--. Por supuesto, en un futuro lejano, nos gustaría crear un organoide de hígado con todos los tipos de células. Con un organoide de este tipo se podrían probar fármacos y ver si éstos no sólo afectan a las células en regeneración, sino también a su entorno de apoyo. Pero para eso hay que esperar a que la tecnología esté disponible".
