MADRID 22 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un estudio dirigido por la Universidad de California de Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos. ha proporcionado una visión sin precedentes de cómo evoluciona la regulación genética durante el desarrollo del cerebro humano, mostrando cómo la estructura 3D de la cromatina (ADN y proteínas) desempeña un papel fundamental. Este trabajo ofrece nuevos conocimientos sobre cómo el desarrollo temprano del cerebro determina la salud mental a lo largo de la vida.
El estudio, publicado en 'Nature', fue dirigido por el doctor Chongyuan Luo de la UCLA y la doctora Mercedes Paredes de la UC San Francisco, en colaboración con investigadores del Instituto Salk, la UC San Diego (todas en Estados Unidos) y la Universidad Nacional de Seúl (Corea del Sur). Creó el primer mapa de modificación del ADN en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos regiones del cerebro fundamentales para el aprendizaje, la memoria y la regulación emocional. Estas áreas también están frecuentemente involucradas en trastornos como el autismo y la esquizofrenia.
Los investigadores esperan que el recurso de datos, que han puesto a disposición del público a través de una plataforma en línea, sea una herramienta valiosa que los científicos puedan usar para conectar las variantes genéticas asociadas con estas afecciones con los genes, las células y los períodos de desarrollo que son más sensibles a sus efectos.
"Los trastornos neuropsiquiátricos, incluso los que aparecen en la edad adulta, suelen ser consecuencia de factores genéticos que alteran el desarrollo temprano del cerebro", indica Luo, miembro del Centro de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre Eli y Edythe Broad de la UCLA. "Nuestro mapa ofrece una base para comparar con estudios genéticos de cerebros afectados por enfermedades y determinar con precisión cuándo y dónde se producen cambios moleculares".
Para producir el mapa, el equipo de investigación utilizó un enfoque de secuenciación de vanguardia que Luo desarrolló y escaló con el apoyo del núcleo de citometría de flujo del Centro de investigación de células madre Broad de la UCLA, llamado metil-seq de núcleo único y captura de conformación de cromatina, o snm3C-seq.
Esta técnica permite a los investigadores analizar simultáneamente dos mecanismos epigenéticos que controlan la expresión genética a nivel de una sola célula: los cambios químicos en el ADN conocidos como metilación y la conformación de la cromatina, la estructura tridimensional de cómo los cromosomas se pliegan firmemente para encajar en los núcleos. Descubrir cómo actúan estos dos elementos reguladores sobre los genes que afectan el desarrollo es un paso fundamental para entender cómo los errores en este proceso conducen a enfermedades neuropsiquiátricas.
"La gran mayoría de las variantes causantes de enfermedades que hemos identificado se encuentran entre los genes del cromosoma, por lo que es difícil saber qué genes regulan", puntualiza Luo, quien también es profesor adjunto de genética humana en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA. "Al estudiar cómo se pliega el ADN dentro de las células individuales, podemos ver dónde se conectan las variantes genéticas con ciertos genes, lo que puede ayudarnos a identificar los tipos de células y los períodos de desarrollo más vulnerables a estas afecciones".
Por ejemplo, el trastorno del espectro autista se diagnostica comúnmente en niños de 2 años o más. Sin embargo, si los investigadores pueden comprender mejor el riesgo genético del autismo y cómo afecta al desarrollo, podrían desarrollar estrategias de intervención para ayudar a aliviar los síntomas del autismo, como los problemas de comunicación, mientras el cerebro se está desarrollando.
El equipo de investigación analizó más de 53.000 células cerebrales de donantes que abarcaron desde la mitad de la gestación hasta la edad adulta, y reveló cambios significativos en la regulación genética durante períodos críticos del desarrollo. Al captar un espectro tan amplio de fases del desarrollo, los investigadores pudieron reunir una imagen notablemente completa de la enorme reconfiguración genética que se produce durante momentos críticos del desarrollo del cerebro humano.
Uno de los períodos más dinámicos se produce en torno a la mitad del embarazo. En ese momento, las células madre neuronales llamadas glía radial, que han producido miles de millones de neuronas durante el primer y segundo trimestre, dejan de producir neuronas y comienzan a generar células gliales, que sostienen y protegen a las neuronas. Al mismo tiempo, las neuronas recién formadas maduran, adquiriendo las características que necesitan para cumplir funciones específicas y formando las conexiones sinápticas que les permiten comunicarse. Esta etapa del desarrollo ha sido pasada por alto en estudios anteriores, dicen los investigadores, debido a la disponibilidad limitada de tejido cerebral de este período.
"Nuestro estudio aborda la compleja relación entre la organización del ADN y la expresión genética en el cerebro humano en desarrollo en edades que normalmente no se analizan: el tercer trimestre y la infancia", analiza Paredes, profesor asociado de neurología en la UCSF. "Las conexiones que hemos identificado entre diferentes tipos de células a través de este trabajo podrían desentrañar los desafíos actuales en la identificación de factores de riesgo genéticos significativos para las enfermedades neuropsiquiátricas y del desarrollo neurológico".
Los hallazgos también tienen implicaciones para mejorar los modelos basados en células madre, como los organoides cerebrales, que se utilizan para estudiar el desarrollo y las enfermedades del cerebro. El nuevo mapa ofrece un punto de referencia para que los científicos se aseguren de que estos modelos reproduzcan con precisión el desarrollo del cerebro humano.
"El desarrollo de un cerebro humano sano es una gran hazaña", afirma el coautor Joseph Ecker, profesor del Instituto Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Nuestro estudio establece una importante base de datos que captura los cambios epigenéticos clave que ocurren durante el desarrollo cerebral, lo que a su vez nos acerca a comprender dónde y cuándo surgen fallas en este desarrollo que pueden conducir a trastornos del desarrollo neurológico como el autismo", finaliza.
