MADRID, 18 Dic. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del grupo del profesor Luis Blanco en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC, en colaboración con el grupo del doctor Dale Ramsden de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos), han demostrado cómo dos variantes tumorales de la polimerasa mu dificultan la reparación de dobles roturas de DNA, el tipo de lesión que más amenaza la viabilidad celular.
Las mutaciones tumorales, denominadas G174S y R175H, afectan a dos aminoácidos adyacentes de la polimerasa mu humana. "Mediante el empleo de técnicas in vitro y de un ingenioso sistema para evaluar la reparación de dobles roturas en el interior de células en cultivo, nuestro estudio muestra que las mutaciones disminuyen la eficiencia de la reparación por recombinación no homóloga, pero también la fidelidad del proceso", ha detallado Blanco.
Aunque ambas mutaciones conllevan un defecto similar en la reparación, los investigadores aportan evidencias que sugieren que la mutación G174S promueve una orientación incorrecta de los extremos del DNA durante su reparación, mientras que la otra mutación, R175H, produce una fuerte disminución de la capacidad de unión al DNA de la polimerasa mu, lo que, a juicio de los expertos, explica su "grave" defecto de reparación.
La estabilidad del genoma es constantemente amenazada por la aparición y acumulación de daños en el DNA, que son causados por agentes tanto de origen exógeno (por ejemplo, la luz solar) como endógeno (por ejemplo, productos del metabolismo celular).
"MAYOR AMENAZA" PARA LA VIABILIDAD DE LAS CÉLULAS
Existen diferentes tipos de daño en el DNA y la reparación de todos ellos es esencial para la viabilidad celular, pues estas lesiones interfieren con procesos biológicos vitales como la propia replicación del DNA. Por este motivo, los organismos disponen de múltiples mecanismos altamente conservados en la evolución, capaces de detectar, señalizar y, en última instancia, reparar los diferentes daños, los cuales en muchos casos son específicos de cada tipo de lesión.
En este sentido, los investigadores han explicado que la fragmentación de la doble cadena del DNA se produce por roturas en proximidad de cada una de sus cadenas. Esto supone la "mayor amenaza" para la viabilidad de las células, ya que puede conducir a la muerte celular y, en ocasiones, a peligrosos reordenamientos cromosómicos que pueden incluso desembocar en procesos tumorales.
Hasta ahora se han identificado varios mecanismos capaces de reparar roturas de doble cadena. La recombinación no homóloga (NHEJ, por sus siglas en inglés) es la vía principal que media esta reparación en células de mamífero y, de hecho, es "altamente flexible" que en ocasiones requiere una síntesis limitada de DNA catalizada por la polimerasa mu.
Esta polimerasa tiene el propósito de reponer el DNA perdido durante la generación de la doble rotura y sirve para la conexión de los extremos de DNA rotos; por tanto, resulta esencial para maximizar la fidelidad de la NHEJ y evitar así la pérdida de información genética.
La polimerasa mu está especializada en roturas de doble cadena de DNA con extremos incompatibles (no complementarios) y aunque su papel en NHEJ está bien establecido, aún se desconocen muchos aspectos sobre las implicaciones fisiológicas de su participación en este proceso.
