Descifran una mutación clave en muchos tipos de cáncer

MADRID 3 Oct. (EUROPA PRESS) -

Dentro de cada célula, dentro de cada núcleo, tu existencia continua depende de una danza increíblemente complicada. Las proteínas están constantemente envolviendo y desenrollando el ADN, e incluso los errores más pequeños pueden provocar cáncer. Ahora, un nuevo estudio de la Universidad de Chicago (Estados Unidos) revela una parte previamente desconocida de esta danza, con implicaciones significativas para la salud humana.

En el estudio publicado en 'Nature', un equipo de científicos dirigido por el profesor Chuan He de la Universidad de Chicago, en colaboración con el profesor Mingjiang Xu del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (también en EE.UU.), descubrió que el ARN desempeña un papel importante en la forma en que el ADN se empaqueta y almacena en las células, a través de un gen conocido como TET2 . Esta vía también parece explicar un enigma de larga data sobre por qué tantos cánceres y otros trastornos involucran mutaciones relacionadas con TET2 , y sugiere un conjunto de nuevos objetivos para los tratamientos. "Esto representa un gran avance conceptual", declara He, quien es Profesor Distinguido John T. Wilson en el Departamento de Química y el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "No sólo ofrece objetivos terapéuticos para varias enfermedades, sino que también aporta algo más al panorama general de la regulación de la cromatina en biología".

Su laboratorio ha realizado varios descubrimientos que han revolucionado nuestra visión de cómo se expresan los genes . En 2011, descubrieron que, además de las modificaciones del ADN y las proteínas, las modificaciones del ARN también pueden controlar qué genes se expresan.Desde entonces, él y su equipo han descubierto cada vez más formas en las que la metilación del ARN está fundamentalmente involucrada en la activación y desactivación de genes tanto en el reino vegetal como en el animal .

Con esta lente, dirigieron su atención a un gen llamado TET2 . Desde hace mucho tiempo, sabemos que cuando el TET2 o los genes relacionados con el TET2 mutan, surgen todo tipo de problemas. Estas mutaciones ocurren en el 10-60% de los diferentes casos de leucemia humana y también aparecen en otros tipos de cáncer. El problema era que no sabíamos por qué , lo que dificulta significativamente la búsqueda de tratamientos.

Los demás miembros de la familia TET actúan sobre el ADN, por lo que durante años los investigadores habían estado estudiando los efectos de TET2 sobre el ADN. Pero el laboratorio de He descubrió que habían estado buscando en el lugar equivocado: TET2 en realidad afecta al ARN. Cuando las células imprimen sus propias copias de nuestro material genético, estas deben empaquetarse cuidadosamente y doblarse para su posterior consulta; los paquetes se conocen como cromatina. Si esto no sucede correctamente, pueden surgir todo tipo de problemas. Resulta que el ARN es un actor clave en este proceso y que su papel está controlado por TET2 a través de un proceso de modificación llamado metilación.

Mediante un conjunto inteligente de experimentos, eliminando genes y observando lo que sucedía, el equipo del laboratorio He demostró cómo funciona esto. Descubrieron que TET2 controla la frecuencia con la que se produce un tipo de modificación conocida como m 5 C en ciertos tipos de ARN, que atrae a una proteína conocida como MBD6, que a su vez controla el empaquetamiento de la cromatina.

Cuando eres un bebé y tus células se dividen activamente en diferentes tipos de células, TET2 afloja las riendas para que se pueda acceder más fácilmente a la cromatina y las células madre puedan convertirse en otras células. Pero una vez que eres adulto, se supone que TET2 aprieta las riendas. Si esa fuerza represora se pierde, MBD6 tiene rienda suelta y pueden sobrevenir estragos.

"Si tienes una mutación TET2, se reabre esta vía de crecimiento que eventualmente podría conducir al cáncer, especialmente en la sangre y el cerebro, porque esta vía parece ser la más importante en el desarrollo de la sangre y el cerebro", detalla He. Como confirmación final, el equipo probó células de leucemia humana en placas de Petri. Cuando el equipo eliminó la capacidad de las células para crear MBD6, tirando de las riendas, todas las células leucémicas murieron.

Lo más emocionante de este descubrimiento para los investigadores del cáncer es que les proporciona un conjunto completamente nuevo de objetivos para los medicamentos. "Lo que esperamos obtener de esto es una bala de plata para deshacernos selectivamente de las células cancerosas, al apuntar a esta vía específica activada debido a la pérdida de TET2 o IDH", aporta He, quien está trabajando con el Centro Polsky para el Emprendimiento y la Innovación de la UChicago para fundar una empresa emergente para crear precisamente ese medicamento.

Pero también sabemos que las mutaciones de TET2 tienen consecuencias que van más allá del cáncer. Las mutaciones de TET2 también se dan en una fracción de todos los adultos mayores de 70 años y contribuyen a un mayor riesgo de enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, diabetes y otras enfermedades inflamatorias, una enfermedad conocida como CHIP .

"Estos pacientes tienen células sanguíneas con mutación TET2 , pero aún no han provocado cáncer", explica Caner Saygin , oncólogo y profesor adjunto de medicina en la Universidad de Chicago, que se especializa en el tratamiento de pacientes con CHIP y también está trabajando con el laboratorio He en varios proyectos. "Pero estas células mutantes TET2 son más inflamatorias y, a medida que circulan, provocan un mayor riesgo de enfermedades cardíacas, hepáticas y renales. En este momento, no puedo recetar nada a estos pacientes porque aún no tienen cáncer, pero si pudiéramos eliminar esas células mutantes, podríamos mejorar sus vidas".

El hallazgo también supone un cambio radical en nuestra comprensión de la cromatina y, por tanto, de la expresión genética en su conjunto. Anteriormente, sabíamos que una forma de metilación del ARN llamada m 6 A afecta la expresión genética: su colocación y eliminación afecta el empaquetamiento de la cromatina, que dirige qué tramos de ADN se traducen en realidad.

Pero si m 5 C también está en esta categoría, eso sugiere que se trata de un mecanismo general para controlar la cromatina y la expresión génica, y podría haber más. "Si hay un segundo, podría haber un tercero, cuarto, quinto", concluye He. "Esto indica que la modificación del ARN en la cromatina es un mecanismo importante para la regulación de la transcripción génica y de la cromatina. Creemos que esta vía es solo la punta del iceberg".