MADRID, 16 Mar. (EUROPA PRESS) -
Por primera vez, los investigadores han identificado qué causa que las proteínas normales se conviertan en una forma enferma, causando condiciones como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y Kuru, ambas enfermedades neurodegenerativas causadas por priones, o una patología hereditaria llamada insomnio familiar fatal.
El equipo de investigación, del Imperial College de Londres y la Universidad de Zúrich, también probó una forma de bloquear el proceso, lo que podría conducir a nuevos medicamentos para combatir estas enfermedades, según publican en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
La investigación se centró en las enfermedades priónicas, un grupo de enfermedades cerebrales causadas por proteínas llamadas priones que funcionan mal y se pliegan mal, convirtiéndose en una forma que puede acumularse y destruir las células cerebrales. Estas enfermedades pueden tardar décadas en manifestarse, pero luego son agresivas y fatales.
Si bien se han caracterizado la versión normal y saludable de los priones y la versión patógena (que causa la enfermedad), el paso intermedio, cuando uno se transforma en el otro, era previamente desconocido.
Ahora, el equipo de investigación ha aislado este paso intermedio, determinando el mecanismo que convierte a los priones normales en su forma patógena. La investigación fue apoyada por Alzheimer's Research UK.
El investigador principal, el profesor Alfonso De Simone, del Departamento de Ciencias de la Vida de Imperial, explica que "las enfermedades priónicas son agresivas y devastadoras, y actualmente no hay cura. Descubrir el mecanismo por el cual los priones se vuelven patógenos es un paso crucial en un día para abordar estas enfermedades, ya que nos permite buscar nuevos medicamentos --destaca--. Ahora sabemos a qué nos dirigimos, sabemos qué características deben tener los medicamentos para detener los priones volviéndose patógeno".
Para investigar el plegamiento incorrecto de los priones, el equipo trabajó con una forma mutante de la proteína priónica que se encuentra en personas con enfermedades priónicas hereditarias. La forma mutante es más agresiva, lo que hace que los priones pasen más rápido a su forma patógena. Esto permite a los investigadores observar más fácilmente lo que sucede.
Sin embargo, los priones son difíciles de aislar y purificar de otras proteínas en cantidades suficientes para estudiarlos en detalle. El autor principal del artículo, el doctor Máximo Sanz-Hernández, comenzó a investigar el problema como estudiante en Imperial, continuando hasta tener éxito en su Postdoctorado con el profesor De Simone.
Luego, el equipo utilizó una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética nuclear combinada con análisis computacional para determinar la estructura del paso intermedio, identificando el mecanismo molecular en funcionamiento cuando el prión se pliega incorrectamente.
Con esta información, también trabajaron con el equipo de la Universidad de Zúrich que pudieron producir anticuerpos que podrían apuntar al mecanismo. En un estudio de prueba de concepto en el tubo de ensayo, pudieron bloquear con éxito la transición de priones de la forma normal a la patógena.
Si bien en su forma actual, estos anticuerpos serían demasiado grandes para pasar al cerebro, el estudio muestra que es posible interrumpir el mecanismo, lo que permite a los investigadores avanzar en el diseño de nuevos fármacos.
El doctor Sanz-Hernández señala que "la etapa intermedia de la patogénesis del prión es tan transitoria que es como un fantasma, casi imposible de imaginar. Pero ahora tenemos una imagen de lo que estamos tratando, podemos diseñar intervenciones más específicas que algún día puedan potencialmente controlar estas devastadoras enfermedades".
Por su parte, la doctora Rosa Sancho, jefa de Investigación de Alzheimer's Research UK, enfatiza que "esta es una investigación en etapa inicial que examina los fragmentos de proteína cortos, que pueden ser muy inestables, de corta duración y notoriamente difíciles de estudiar".
"Como organización benéfica de investigación de la demencia líder en el Reino Unido, nos complace financiar este trabajo sofisticado utilizando enfoques biofísicos y computacionales para comprender mejor el papel que juegan los fragmentos como este en el desarrollo de la enfermedad --prosigue--. Para identificar nuevas formas de reducir o combatir estos fragmentos de proteínas en humanos enfermedad que necesitamos para ver una inversión sostenida en la investigación de la demencia".
Los investigadores esperan que la información permita a los investigadores de fármacos y a las empresas farmacéuticas escanear sus bibliotecas de compuestos de fármacos en busca de formulaciones que puedan bloquear el mecanismo.
Cualquier compuesto de fármaco necesitaría primero pruebas de laboratorio extensivas para asegurarse de que sea efectivo, lo suficientemente pequeño para pasar al cerebro y seguro, pero el equipo espera que ahora que se conoce el objetivo, la búsqueda se pueda acelerar.
