MADRID, 6 Feb. (EUROPA PRESS) -
El Consorcio Internacional de Investigación Genética de Rasgos Antropométricos (GIANT, por sus siglas en inglés) ha descubierto 83 nuevos cambios de ADN que afectan a la altura humana que, aunque son infrecuentes o raros, tienen fuertes efectos, con algunos de ellos modificando la altura más de 2 centímetros.
Su estudio de más de 700.000 personas también detectó varios genes que apuntan a vías biológicas previamente desconocidas implicadas en el crecimiento del esqueleto, como se detalla en un artículo sobre el trabajo publicado en la edición digital de este miércoles de 'Nature'.
"Aunque nuestro último estudio identificó cambios comunes relacionados con la altura en el genoma, esta vez buscamos cambios de baja frecuencia y raros que alteran directamente las proteínas y tienden a tener efectos más fuertes", describe el presidente del Consorcio GIANT, Joel Hirschhorn, del Hospital Infantil de Boston y el Instituto Broad del MIT (Instituto Tecnológico de Massachusetts) y Harvard.
"Identificar estos cambios que alteran proteínas, algunos de ellos muy poco frecuentes, requirió un tremendo poder estadístico, lo que logramos gracias a una fuerte colaboración internacional", añade este coinvestigador del trabajo junto a científicos del Instituto del Corazón de Montreal, Canadá; 'Queen Mary University' y la Universidad de Exeter, Reino Unido, y cerca de 280 otros grupos de investigación.
En 2014, GIANT, analizando aproximadamente a 250.000 personas, aumentó el número total de variantes genéticas conocidas a casi 700 en más de 400 puntos en el genoma. Este esfuerzo involucró un poderoso método llamado estudio de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés), que analiza rápidamente los genomas de grandes poblaciones en busca de marcadores que rastrean un rasgo particular.
Los GWAS son buenos para encontrar variantes genéticas comunes, pero casi todas las variantes identificadas alteran la altura en menos de 1 mm, pero los estudios de GWAS no son tan buenos en la captura de variantes genéticas poco comunes, que pueden tener efectos más grandes. Por último, las variantes comunes tienden a extenderse en su mayoría fuera de las partes de los genes que codifican proteínas, por lo que es más difícil averiguar a qué genes afectan.
Así, en el nuevo estudio, los investigadores de GIANT utilizaron una tecnología diferente: ExomeChip, que evaluó un catálogo de casi 200.000 variantes conocidas que son menos comunes y que alteran la función de los genes codificadores de proteínas. Estas variantes apuntan más directamente a los genes y pueden usarse como un atajo para averiguar qué genes son importantes para una enfermedad o un rasgo específico. La mayoría no había sido evaluada en estudios genéticos previos sobre la altura.
VARIANTES QUE HACEN A LAS PERSONAS HASTA 2 CENTÍMETROS MÁS ALTAS
Utilizando los datos de ExomeChip de un total de 711.428 adultos (un conjunto inicial de 460.000 personas y alrededor de 250.000 más posteriormente para validar los hallazgos), los investigadores identificaron 83 variantes poco frecuentes asociadas con la estatura de los adultos: 51 variantes de "baja frecuencia" (menos del 5 por ciento de las personas) y 32 variantes raras (halladas en menos del 0,5 por ciento).
Con estos nuevos hallazgos, se explica el 27,4 por ciento de la heredabilidad de la estatura (hasta del 20 por ciento en estudios anteriores), con la mayoría de la heredabilidad todavía debida a las variantes comunes. Un total de 24 de las variantes recién descubiertas afectan a la altura en más de 1 cm, efectos mayores que los típicamente vistos con variantes comunes.
"Este hallazgo coincide con un patrón observado en otros estudios genéticos, donde las variantes más potentes son más raras en la población", subraya Hirschhorn, que también es endocrinólogo en el Hospital Infantil de Boston y profesor de Pediatría y Genética en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos.
Estas variantes raras no sólo tuvieron grandes efectos sino que también apuntaron a docenas de genes como importantes para el crecimiento esquelético. Algunos de estos genes ya eran conocidos, pero muchos (incluyendo SUSD5, GLT8D2, LOXL4, FIBIN, y SFRP4) no han sido previamente conectados con el crecimiento esquelético.
Uno de los genes de interés particular, STC2, tuvo dos cambios de ADN diferentes que tenían grandes efectos sobre la altura. Aunque las variantes son bastante raras (frecuencia de 0,1 por ciento), las personas con cualquiera de estos cambios fueron entre uno y dos centímetros más altos que los no portadores.
Otras investigaciones de los coautores Troels R. Kjaer y Claus Oxvig, de la Universidad de Aarhus, en Dinamarca, sugirieron que las variantes influyen en la altura al afectar a la disponibilidad de factores de crecimiento en la sangre. "La proteína STC2 sirve como un freno a la altura humana, validándolo como un potencial objetivo farmacológico para la estatura baja", dice Hirschhorn.
"Este estudio ha demostrado que las variantes raras que alteran las proteínas pueden ser útiles para encontrar algunos de los genes importantes, pero también se necesitan tamaños de muestra aún más grandes para entender completamente las bases genéticas y biológicas del crecimiento humano y otras enfermedades multifactoriales", apunta. De hecho, el consorcio GIANT ya está embarcando en un GWAS sobre la altura con más de 2 millones de personas, y también hay en marcha otros estudios con datos de secuenciación.
