MADRID 17 Mar. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Laboratorio de Genética Molecular de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) han descubierto un mecanismo neuronal implicado en la resistencia a la leptina. Asimismo, han identificado una forma de revertirla en ratones utilizando un fármaco bien conocido.
Como describen los investigadores, entre los que se encuentra Bowen Tan y Kristina Hedbacker, en un nuevo artículo publicado en 'Cell Metabolism', el fármaco rapamicina restaura la sensibilidad a la leptina en ratones obesos inducidos por la dieta, lo que conduce a una pérdida significativa de grasa con efectos mínimos en los músculos.
En las personas delgadas, las células grasas producen la hormona leptina, que suprime el apetito. Pero en la mayoría de las personas obesas, esta señal no se registra. Por qué sucede esto ha sido un misterio durante más de tres décadas, desde que el laboratorio de Jeffrey M. Friedman en la Universidad Rockefeller clonó el gen de la leptina en 1994.
"Antes de nuestra investigación, se desconocía la causa de la obesidad en ratones obesos inducidos por la dieta, lo que dejaba un vacío crítico en nuestra comprensión de cómo se desarrolla la resistencia a la leptina y cómo se puede revertir", contextualiza Tan, coautor principal y estudiante de posgrado en el laboratorio de Friedman.
"Aunque Jeff Friedman descubrió esta potente hormona en 1994, no se ha descubierto todo su potencial para ayudar a las personas a perder peso porque la mayoría de los pacientes obesos han desarrollado resistencia a la leptina", agrega el coautor principal Hedbacker, especialista en investigación del HHMI y miembro del laboratorio de Friedman. "Es realmente emocionante pensar que puede haber formas de abordar esto".
Según investigaciones previas, en los ratones resistentes a la leptina, los niveles de dos aminoácidos esenciales están desregulados en respuesta a la leptina. Estos dos aminoácidos, metionina y leucina, son activadores conocidos de una molécula de señalización llamada mTOR (abreviatura de "diana de rapamicina en mamíferos"). Los animales sensibles a la leptina no mostraron tal desregulación. "Con esto como punto de partida, descubrimos que mTOR es hiperactivo en regiones cerebrales y tipos de células específicos en animales obesos", detalla Tan.
Para investigar más a fondo, los investigadores probaron los efectos de la rapamicina, un inhibidor de mTOR, en cuatro grupos de ratones: ratones sensibles a la leptina alimentados con una dieta baja en calorías, imitando a las personas que se mantienen delgadas; ratones alimentados con una dieta alta en grasas que desarrollaron resistencia a la leptina, similar a las personas que desarrollan obesidad; y dos grupos de ratones obesos que tenían deficiencia de leptina pero respondían a la hormona. Estos ratones fueron alimentados con la dieta baja en calorías o con la dieta alta en grasas.
Los resultados fueron sorprendentes: "Los ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas y tratados con el inhibidor de mTOR rapamicina perdieron cantidades significativas de peso, lo que, de manera similar al tratamiento con leptina en animales sensibles a la leptina, se debió principalmente a una disminución en la cantidad de tejido adiposo", señala Tan.
La pérdida de masa grasa sin masa muscular es característica del tratamiento con leptina, pero es poco habitual en la pérdida de peso en general. Por ejemplo, la pérdida de peso lograda mediante dieta o tratamiento con medicamentos antiobesidad altamente efectivos como Ozempic conduce a una pérdida significativa tanto de grasa como de músculo.
Posteriormente, investigaron qué tipos de células del cerebro eran el objetivo de la rapamicina, centrándose en una docena de tipos de células del hipotálamo, donde se sabe que actúa la leptina. Utilizando la secuenciación de células individuales, Tan descubrió que el tratamiento con rapamicina ejercía efectos significativos sobre las neuronas del hipotálamo que expresan un gen conocido como POMC. Se sabe que estas neuronas median los efectos de reducción de peso de la leptina. "Descubrimos que la rapamicina redujo mTOR en las neuronas POMC y restauró su receptividad, esencialmente resensibilizando a los animales a la leptina y provocando una disminución del tamaño de los depósitos de grasa en relación con la masa muscular", afirma Hedbacker.
También se sabe que los defectos en las neuronas que expresan POMC causan resistencia a la leptina y obesidad, señala Friedman, y agrega que "fue satisfactorio descubrir que una forma adquirida de resistencia a la leptina ataca esta misma vía".
Al demostrar que es posible restablecer la señalización de la leptina, los hallazgos podrían conducir potencialmente a nuevos tratamientos para la obesidad. Las futuras investigaciones en el laboratorio de Friedman explorarán por qué una dieta rica en grasas eleva la señalización de mTOR en el cerebro. El laboratorio también intentará desarrollar medios para inhibir mTOR específicamente en las neuronas POMC para evitar los posibles efectos secundarios del uso sistémico de rapamicina, que está vinculado a la intolerancia a la glucosa y potencialmente a la diabetes.