MADRID, 12 Sep. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Instituto de Investigación Médica Lowy (LMRI) han descubierto una causa de una enfermedad ocular progresiva y debilitante llamada telangiectasia macular tipo 2 (MacTel). El trabajo, que utiliza estudios genéticos, clínicos y bioquímicos, tiene implicaciones para otras enfermedades oculares de la retina, así como para neuropatías periféricas.
"Este es un avance no solo para la investigación de MacTel, sino también para la investigación ocular, neurológica y metabólica en general", apunta Martin Friedlander, presidente de LMRI, profesor de Scripps Research y autor principal del artículo con Christian Metallo, profesor asociado en la Universidad de California, San Diego y Paul Bernstein, profesor de la Facultad de medicina de la Universidad de Utah.
"Este descubrimiento solo fue posible a través de una red global de talentosos médicos, científicos y pacientes colaboradores, generosamente apoyados por filántropos ilustrados, la familia Lowy", destaca en un artículo publicado por el 'New England Journal of Medicine'.
En todo el mundo, se estima que MacTel afecta a alrededor de 2 millones de personas, con un inicio de síntomas que generalmente ocurre en la cuarta y quinta décadas de la vida. Una enfermedad de la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo, MacTel hace que los afectados experimenten un deterioro gradual de la visión central, lo que interfiere con tareas tan críticas como leer y conducir. Actualmente no hay tratamiento para la enfermedad.
Durante los últimos 15 años, un grupo de científicos ha estado trabajando en un esfuerzo internacional altamente enfocado para encontrar la causa de la enfermedad y desarrollar tratamientos efectivos. Los primeros esfuerzos para usar la genética para determinar la causa se vieron frustrados por la asociación de la enfermedad con una multitud de genes.
Sin embargo, un enfoque multifacético único que involucró redes de pacientes y científicos, utilizando no solo la genética sino también la metabolómica, sugirió que la enfermedad estaba asociada con bajos niveles de serina en la sangre. La serina es un aminoácido utilizado en muchas vías en el cuerpo, pero no se sabía que afectara la salud macular.
En el presente trabajo, los investigadores de LMRI muestran que los niveles bajos de serina en pacientes con MacTel conducen a una acumulación de lípidos tóxicos, desoxifosfolípidos, que causa la muerte celular de los fotorreceptores.
Una pista que condujo a este descubrimiento provino de una familia que incluía a dos personas afectadas por MacTel y una rara neuropatía periférica, neuropatía hereditaria sensorial y autonómica 1 (HSAN1), que se sabe que es causada por desoxifosfolípidos tóxicos. Luego, los médicos realizaron exámenes integrales de la vista en un grupo de 13 pacientes con HSAN1 y descubrieron que la mayoría también tenía MacTel.
"Los desoxifosfolípidos son tóxicos para las neuronas en otras partes del cuerpo, pero nadie sabía si estos lípidos también desempeñan un papel en la enfermedad ocular --explica Marin Gantner, científico de LMRI y coautor del artículo con el científico de LMRI Kevin Eade y UC La becaria posdoctoral de San Diego, Martina Wallace--. Gracias a las pistas proporcionadas por los pacientes con MacTel y HSAN1, planteamos la hipótesis de que la baja cantidad de serina que hemos visto en los pacientes con MacTel podría estar causando que el cuerpo produzca lípidos tóxicos que dañan el ojo".
Bioquímicamente, esto tenía sentido. Si los niveles de serina son bajos, la enzima responsable de la producción de esfingolípidos usará alanina en su lugar, lo que da como resultado la producción de desoxifingolípidos.
Los científicos ampliaron su investigación a una amplia población de pacientes con MacTel que no tenían HSAN1, y descubrieron que los niveles bajos de serina en pacientes con MacTel se correlacionan con niveles altos de desoxifosfolípidos. Los investigadores confirmaron en ratones que los niveles bajos de serina conducen a niveles elevados de desoxifingolípidos en la sangre, la retina y los nervios periféricos. Esto afectó el sistema sensorial de los ratones, reduciendo la función nerviosa periférica y retiniana.
"En este caso, un solo mecanismo bioquímico causa enfermedades tanto en el ojo como en el sistema nervioso periférico --señala Friedlander--. Creemos que este es un ejemplo de una nueva clase de enfermedad neurodegenerativa que llamamos 'serineopatía' y que puede tener aplicación en trastornos metabólicos y neurológicos más comunes".
Para llevar la investigación a los humanos, los científicos utilizaron organoides de la retina hechos de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) para confirmar que los desoxifosfolípidos son tóxicos para el tejido retiniano humano.
"Los avances recientes en la investigación con células madre nos han dado la capacidad de producir tejido retiniano humano, llamado organoides retinianos, en el laboratorio. Estos organoides retinianos imitan la retina humana --apunta Eade--. Nos permiten investigar la causa de las enfermedades de la retina y probar el efecto de los fármacos directamente en la retina humana".
El grupo descubrió que agregar el fenofibrato de medicamentos recetados hipolipemiantes a los organoides de la retina que han estado expuestos a los desoxifosfolípidos protege contra la muerte de las células fotorreceptoras. Se ha demostrado que el fenofibrato estimula la descomposición de los desoxifosfolípidos.
El modelo de investigación único de LMRI está en el centro de estos descubrimientos. El Instituto reúne a un grupo altamente colaborativo de científicos y médicos de todo el mundo y facilita el intercambio de información a través de reuniones periódicas. La investigación basada en el paciente es fundamental para el modelo.
El Instituto admite un registro de pacientes MacTel y coordina el acceso a los tejidos derivados del paciente para la investigación. El Instituto de Investigación Médica de Lowy está respaldado por la generosidad de la familia Lowy, y es un ejemplo de cómo la filantropía puede avanzar en la investigación de enfermedades raras.
Los siguientes pasos en la investigación son descubrir hasta qué punto llega el papel de los desoxifosfolípidos en causar la enfermedad macular y caracterizar las vías que conducen a los desoxifosfolípidos elevados en MacTel.
