MADRID, 20 Ago. (EUROPA PRESS) -
Los neurobiólogos de la Universidad de California, en Estados Unidos, han descubierto los mecanismos tan buscados detrás del mantenimiento y la disminución de las sinapsis clave implicadas en trastornos cerebrales como la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores identificaron los componentes principales que impulsan la degeneración de la sinapsis asociada a la beta amiloide, que se encuentra en el cerebro de las personas con Alzheimer. Los hallazgos, publicados en la revista 'Science Advances', sugieren un enfoque alternativo para abordar los trastornos neurodegenerativos: proteger las sinapsis bloqueando directamente las acciones tóxicas de la beta amiloide.
Los cerebros adultos sanos están dotados de un gran número de sinapsis, estructuras que transmiten señales a través de las células nerviosas para permitir la comunicación, el procesamiento y el almacenamiento de información en todo el sistema nervioso. Aparte de los periodos dinámicos en los que el cerebro está aprendiendo nueva información o habilidades, el número de sinapsis "glutamatérgicas", el principal tipo de sinapsis que utilizan las neuronas para activarse unas a otras, permanece en gran medida constante en los adultos.
En trastornos cerebrales como el Alzheimer, se sabe que estas conexiones sinápticas, que guardan nuestros preciados recuerdos, se rompen demasiado pronto y desaparecen. Se cree que esta degeneración de las sinapsis comienza mucho antes de la pérdida de memoria y se acelera a medida que la enfermedad avanza.
Las causas de la degeneración de las sinapsis en los trastornos neurodegenerativos no se conocen bien, sobre todo porque los científicos aún no han desentrañado los mecanismos clave que normalmente mantienen unidas estas diminutas estructuras (de una media de un micrómetro de diámetro) a lo largo de nuestra vida.
Basándose en este descubrimiento fundamental, el becario postdoctoral de la División de Ciencias Biológicas Bo Feng, el profesor Yimin Zou y sus colegas han identificado los principales componentes que impulsan la degeneración de las sinapsis asociada a la beta amiloide.
Los beta amiloides son péptidos de 36-43 aminoácidos derivados de la proteína precursora amiloide (APP) y son el principal componente de las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer.
A pesar de los enormes esfuerzos realizados, el descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer no ha tenido éxito. Hasta ahora, los principales enfoques han sido reducir la producción de beta amiloide o eliminar las placas de beta amiloide. El nuevo descubrimiento de los investigadores de la UC San Diego sugiere un enfoque alternativo más adelante: proteger las sinapsis bloqueando directamente las acciones tóxicas de la beta amiloide.
Las sinapsis glutamatérgicas son estructuras altamente polarizadas con una parte presináptica de una célula nerviosa y una parte postsináptica de otra. Este tipo de polaridad asegura la dirección adecuada del flujo de información.
El laboratorio de Zou había descubierto previamente que durante el desarrollo del cerebro las estructuras sinápticas altamente polarizadas se ensamblan mediante componentes de la vía de la polaridad celular planar (PCP): una potente vía de señalización que polariza las uniones célula-célula a lo largo del plano del tejido.
Mediante el uso de microscopía de súper resolución, los investigadores detectaron la ubicación precisa de estos mismos componentes de señalización PCP, llamados Celsr3, Frizzled3 y Vangl2, en las sinapsis glutamatérgicas del cerebro adulto. Luego descubrieron que la eliminación de estos componentes, esenciales para el ensamblaje inicial de las sinapsis de las neuronas adultas, puede alterar drásticamente el número de sinapsis. Estos sorprendentes descubrimientos sugieren que el número total de sinapsis en un cerebro normal se mantiene gracias a un fino equilibrio entre Celsr3 (que estabiliza la sinapsis) y Vangl2 (que desensambla las sinapsis).
Con la curiosidad de saber si estos componentes están implicados en la degeneración de las sinapsis, probaron si la beta amiloide, un factor clave de la pérdida de sinapsis en la enfermedad de Alzheimer, afecta a la función o la interacción de estas proteínas. En una serie de experimentos, demostraron que los oligómeros de beta amiloide se unen a Celsr3 y permiten que Vangl2 desmonte las sinapsis con mayor eficacia, probablemente al debilitar las interacciones entre Celsr3 y Frizzled3.
"Esto es como si la beta amiloide hubiera descubierto hace tiempo el talón de Aquiles de nuestras sinapsis", señala Zou, profesor de la Sección de Neurobiología de la División de Ciencias Biológicas.
Cuando los investigadores eliminaron Vangl2 de las neuronas, descubrieron que la beta amiloide ya no podía causar la degeneración de las sinapsis tanto en los cultivos neuronales como en los animales expuestos a los oligómeros de beta amiloide.
Ryk, un regulador de la vía PCP que interactúa con Frizzled3 y Vangl2, también se encuentra presente en las sinapsis adultas y funciona del mismo modo que Vangl2 para mediar en el desmontaje de las sinapsis. Los investigadores descubrieron que el bloqueo de Ryk mediante anticuerpos de bloqueo de la función puede proteger las sinapsis de la degeneración inducida por la beta amiloide.
Para seguir comprobando la hipótesis de que esta vía de señalización fundamental es un objetivo primario de la degeneración de las sinapsis en la enfermedad de Alzheimer, el laboratorio de Zou utilizó ratones 5XFAD, un conocido modelo de ratón de la patología de la beta amiloide.
Este ratón transgénico es portador de cinco mutaciones humanas que causan la enfermedad de Alzheimer y, por tanto, muestra síntomas graves de degeneración de las sinapsis y pérdida de la función cognitiva. Descubrieron que la eliminación de Ryk mediante el bloqueo del gen de las neuronas adultas protegía las sinapsis y preservaba la función cognitiva de los ratones 5XFAD. La infusión de la función que bloquea el anticuerpo Ryk también protegió las sinapsis y preservó la función cognitiva en los ratones 5XFAD, lo que sugiere que el anticuerpo Ryk es un agente terapéutico potencial.
Estos resultados sugieren que la vía de la PCP es un objetivo directo de la pérdida de sinapsis inducida por la beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer.
"Dado que la patología de la beta amiloide y la pérdida de sinapsis suelen producirse en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer, incluso antes de que pueda detectarse el deterioro cognitivo, es probable que una intervención temprana, como la restauración del reequilibrio de la vía de la PCP, resulte beneficiosa para los pacientes de Alzheimer", afirma Zou.
La neuroinflamación, reflejada en la activación de los astrocitos y la microglía, es también un rasgo distintivo de la patología del Alzheimer, que puede ser inducida por la acumulación de beta amiloide y se sabe que acelera la pérdida de sinapsis. El laboratorio de Zou descubrió que el anticuerpo Ryk también puede bloquear la activación de los astrocitos y la microglía en los ratones 5XFAD.
Aunque no pueden distinguir si esto se debe al efecto indirecto de la protección de las sinapsis o al bloqueo de las funciones de Ryk en la inflamación, o a ambos, Zou cree que los resultados son coherentes con la mejora del comportamiento cognitivo y apoyan aún más a Ryk como una posible diana terapéutica tanto para proteger las sinapsis como para reducir la inflamación en la enfermedad de Alzheimer.
"Este descubrimiento puede ser aplicable a la degeneración de las sinapsis en general, ya que los componentes de la PCP pueden ser las dianas sinápticas directas que median en la pérdida de sinapsis en otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica", dice Zou.
