MADRID 29 Mar. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores, tras años de trabajo en el laboratorio, han revelado cómo una bacteria marina produce una potente molécula anticancerígena, según publican en la revista 'Nature Chemical Biology'.
La molécula anticancerosa salinosporamida A, también llamada Marizomb, está en fase III de ensayos clínicos para tratar el glioblastoma, un cáncer cerebral. Los científicos comprenden ahora por primera vez el proceso enzimático que activa la molécula.
Los investigadores del Instituto de Oceanografía Scripps de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) descubrieron que una enzima llamada SalC ensambla lo que el equipo llama la "ojiva" anticancerígena de la salinosporamida.
El trabajo, dirigido por la estudiante de posgrado de Scripps Katherine Bauman, resuelve un enigma de casi 20 años sobre cómo la bacteria marina fabrica la ojiva exclusiva de la molécula de salinosporamida y abre la puerta a la futura biotecnología para fabricar nuevos agentes anticancerígenos.
"Ahora que los científicos comprenden cómo esta enzima fabrica la ojiva de la salinosporamida A, ese descubrimiento podría servir en el futuro para utilizar enzimas que produzcan otros tipos de salinosporamidas que podrían atacar no sólo el cáncer, sino también enfermedades del sistema inmunitario e infecciones causadas por parásitos", afirma el coautor Bradley Moore, profesor distinguido de Oceanografía Scripps y de la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs.
La salisporamida tiene una larga historia en Scripps y en la UC San Diego. El microbiólogo Paul Jensen y el químico marino Bill Fenical, de Scripps Oceanography, descubrieron tanto la salinosporamida A como el organismo marino que produce la molécula tras recoger el microbio de los sedimentos del océano Atlántico tropical en 1990. Algunos de los ensayos clínicos realizados a lo largo del desarrollo del fármaco tuvieron lugar en el Centro Oncológico Moores de la UC San Diego Health.
"Este ha sido un proyecto de 10 años muy desafiante --asegura Moore, que es el asesor de Bauman--. Kate ha sido capaz de reunir 10 años de trabajo previo para llevarnos a la línea de meta".
Una de las grandes cuestiones para Bauman era averiguar cuántas enzimas eran responsables del plegado de la molécula en su forma activa y si están implicadas varias enzimas o sólo una. "Habría apostado por más de una. Al final, fue sólo SalC. Eso fue sorprendente", reconoce.
Moore afirma que la molécula de salinosporamida tiene una capacidad especial para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que explica su avance en los ensayos clínicos para el glioblastoma. La molécula tiene una estructura de anillo pequeña pero compleja. Comienza como una molécula lineal que se pliega en una forma circular más compleja.
"La forma en que la naturaleza la hace es maravillosamente simple. Nosotros, como químicos, no podemos hacer lo que la naturaleza ha hecho para fabricar esta molécula, pero la naturaleza lo hace con una sola enzima", explica.
La enzima implicada es común en biología; es una que participa en la producción de ácidos grasos en los humanos y de antibióticos como la eritromicina en los microbios.
Bauman, Percival Yang-Ting Chen, de Morphic Therapeutics en Waltham (Massachusetts), y Daniella Trivella, del Centro Nacional de Investigación en Energía y Materiales de Brasil, determinaron la estructura molecular de SalC. Para ello utilizaron la Fuente de Luz Avanzada, un potente acelerador de partículas que genera luz de rayos X, en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley del Departamento de Energía de Estados Unidos.
"La enzima SalC realiza una reacción muy diferente a la de una cetosintasa normal", explica Bauman. Una cetosintasa normal es una enzima que ayuda a una molécula a formar una cadena lineal. La SalC, en cambio, fabrica la salinosporamida formando dos estructuras anulares complejas y reactivas.
Una sola enzima puede formar esas dos estructuras de anillo que son difíciles de fabricar en el laboratorio para los químicos sintéticos. Con esta información, los científicos pueden ahora mutar la enzima hasta encontrar formas prometedoras para suprimir varios tipos de enfermedades.
La bacteria marina implicada, llamada Salinispora tropica, fabrica salinosporamida para evitar ser devorada por sus depredadores. Pero los científicos han descubierto que la salinosporamida A también puede tratar el cáncer. Han aislado otras salinosporamidas, pero la salinosporamida A tiene características de las que carecen las demás, incluida una actividad biológica que la hace peligrosa para las células cancerosas.
"Inhibir el proteasoma lo convierte en un gran agente anticancerígeno", señala Bauman, refiriéndose al complejo proteico que degrada las proteínas inútiles o deterioradas. Pero hay otro tipo de proteasoma que se encuentra en las células inmunitarias.
Una salinosporamida algo distinta a la A que que inhiba mal el proteasoma propenso al cáncer pero que destaque en la inhibición del inmunoproteasoma podría ser un tratamiento altamente selectivo para las enfermedades autoinmunes, del tipo que hace que el sistema inmunitario se vuelva contra el mismo cuerpo que debería proteger.
"Esa es la idea de generar algunas de estas otras salinosoporamidas. Y el acceso a esta enzima SalC que instala la complicada estructura de anillo abre la puerta a eso en el futuro", subraya Bauman.
