MADRID, 23 Dic. (EUROPA PRESS) -
Las enfermedades priónicas, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), son síndromes de demencia mortales y de rápida evolución asociados a la formación de agregados de la proteína priónica, la PrP. Nunca se ha entendido del todo cómo se forman estos agregados dentro de las células cerebrales y cómo las matan, pero un nuevo estudio de científicos del Scripps Research sugiere que los agregados matan a las neuronas dañando sus axones, las estrechas fibras nerviosas a través de las cuales envían señales a otras neuronas.
La acumulación de agregados de proteínas en los axones, junto con el hinchamiento axonal y otros signos de disfunción, son también características tempranas de otros trastornos neurodegenerativos, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
El descubrimiento de cómo se forman estos agregados de priones en los axones y cómo inhibirlos, que se publica en la revista 'Science Advances', puede tener en última instancia una importancia que va mucho más allá de las enfermedades priónicas.
"Tenemos la esperanza de que estos hallazgos conduzcan a una mejor comprensión de las enfermedades priónicas y otras neurodegenerativas, así como a nuevas estrategias para tratarlas", destaca la autora principal del estudio, la doctora Sandra Encalada, profesora asociada Arlene y Arnold Goldstein del Departamento de Medicina Molecular del Scripps Research, en Estados Unidos.
Los investigadores observaron de cerca las copias mutantes y causantes de la enfermedad de la proteína PrP que forman grandes agregados en los axones de las neuronas, pero no en los cuerpos celulares principales de las mismas.
La formación de estos agregados iba seguida de signos de disfunción de los axones y, en última instancia, de la muerte neuronal. Encontraron pruebas de que los procesos de eliminación de residuos de las neuronas normalmente son capaces de hacer frente a estos agregados cuando están dentro o cerca de los cuerpos celulares principales de las neuronas, pero son mucho menos capaces de hacerlo cuando los agregados se acumulan lejos dentro de los axones.
Los investigadores también identificaron un complejo de proteínas clave como responsable de dirigir la PrP hacia los axones y causar la agregación asociada a grandes hinchazones axonales. Demostraron que silenciando cualquiera de estas proteínas podían inhibir la formación de agregados y proteger a las neuronas del daño y la muerte.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es la más común de las enfermedades priónicas humanas, y se produce a un ritmo de aproximadamente un caso por millón de personas al año en todo el mundo. Se cree que la mayoría de los casos surgen espontáneamente cuando la PrP se altera de algún modo en el cerebro y comienza a agregarse.
Como estos agregados crecen mediante un proceso de reacción en cadena que atrae a las copias sanas de la PrP, pueden transmitir la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en casos raros -por ejemplo, durante una operación de trasplante de córnea- de una persona a otra. Alrededor del 15% de los casos son hereditarios, causados por mutaciones que hacen que la PrP tenga más posibilidades de agregarse.
Los trastornos priónicos se dan en otros mamíferos y se cree que se deben a agregaciones tóxicas similares de las proteínas PrP de diferentes especies.
En el estudio, el equipo de Encalada utilizó células cerebrales de ratón que contenían PrP mutante, junto con técnicas de imagen de movimiento microscópico, para estudiar la acumulación inicial de agregados de PrP en los axones. El axón de una neurona suele ser muy largo en relación con su cuerpo principal -el soma- y se ha descubierto que es especialmente vulnerable a las interrupciones de sus delicados sistemas de transporte de moléculas esenciales y de eliminación de residuos.
La función ordinaria de la PrP en las neuronas nunca ha estado clara, pero la proteína parece ser secretada normalmente, a través de unos contenedores en forma de saco llamados vesículas, desde el soma y el axón, donde a veces vuelve para ser reciclada o degradada como residuo. Los investigadores descubrieron en sus experimentos que la PrP mutante producida en el soma también se encapsula en gran medida en vesículas que se trasladan al axón a lo largo de unos raíles llamados microtúbulos.
Este movimiento implica un sistema de tráfico de vesículas algo complejo, y los investigadores observaron que este sistema desvía gran parte de la PrP hacia los axones, donde las vesículas que contienen PrP se juntan y se fusionan. En esta situación, la PrP mutante forma grandes agregados, que los axones no pueden eliminar.
Los agregados provocan hinchazones axonales y otros signos de disfunción, como la reducción de la señalización de calcio neuronal y, en última instancia, una tasa de muerte neuronal mucho más rápida en comparación con las neuronas con PrP normal.
Los investigadores también encontraron una forma de contrarrestar la formación de endogranos. Identificaron cuatro proteínas, Arl8, kinesina-1, Vps41 y SKIP, que son responsables de dirigir las vesículas que contienen PrP hacia los axones, llevándolas hasta el soma y fusionándolas con otras vesículas que contienen PrP para desencadenar la formación de agregados.
Cuando silenciaron cualquiera de estas proteínas, entraron en los axones muchas menos vesículas con PrP, los axones mostraron pocos o ningún signo de agregación, y las neuronas funcionaron normalmente o casi normalmente y sobrevivieron tan bien como las células cerebrales normales.
Los resultados apuntan a la tentadora posibilidad de que las enfermedades priónicas, y tal vez muchas otras enfermedades cerebrales por agregación de proteínas, puedan prevenirse o tratarse interrumpiendo, al menos transitoriamente, el proceso de tráfico que lleva a los axones las proteínas encapsuladas en vesículas y propensas a los agregados.
"Estamos muy entusiasmados con el descubrimiento de moléculas que puedan inhibir esta vía de formación de agregados y con el estudio de los efectos de tales inhibidores en modelos animales de priones y otras enfermedades neurodegenerativas", concluye Encalada.
