MADRID 15 Ene. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio en el que ha participado el área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD) ha demostrado el papel crucial de la proteína Stard1 en las enfermedades hepáticas colestásicas (EHC), que suelen ir acompañadas de daño hepatocelular, fibrosis y cirrosis debido a la acumulación intracelular de solutos que no pueden excretarse en la bilis, incluidos los ácidos biliares (AB), que cuando se acumulan en el hígado inducen insuficiencia hepática por mecanismos poco conocidos.
Hay tratamientos terapéuticos disponibles para la EHC, pero son limitados, ya que la respuesta bioquímica al tratamiento de primera línea con ácido ursodesoxicólico se asocia con complicaciones importantes en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con colangitis biliar primaria (CBP), una forma rara de EHC mediada por el sistema inmunitario.
Ahora, los investigadores han descubierto un papel clave de esta proteína. En concreto, se trata de un trabajo colaborativo entre el grupo liderado por José C. Fernández-Checa (IIBB-CSIC-IDIBAPS-) y José Juan García Marín (Universidad de Salamanca), ambos del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD), con Laura Conde de la Rosa y Laura Fábrega como primeras autoras.
Utilizando muestras de pacientes con CBP y modelos experimentales de colestasis obstructiva completa (modelo de ligadura de la vía biliar, BDL) e inducida químicamente (alimentación con DCC), el trabajo colaborativo demuestra un papel crucial de Stard1 en la lesión hepatocelular, la inflamación y la fibrosis, que conlleva a su vez la progresión de la EHC.
Los pacientes con CBP muestran una mayor expresión de los niveles hepáticos de Stard1, y la eliminación genética de Stard1 en los hepatocitos de ratones protege de la lesión hepática colestásica inducida por la ligadura de la vía biliar (BDL) y la progresión de la enfermedad.
La síntesis de ácidos biliares (BAs) en el hígado adulto se realiza principalmente a través de lo que se conoce como la vía clásica. En esta vía, un componente clave es la proteína CYP7A1, cuya actividad aumenta después del destete, siendo este el paso que regula la producción de BAs.
Por otro lado, también existe una vía alternativa para producir estos ácidos biliares, que ocurre en las mitocondrias. A diferencia de la vía clásica, esta alternativa está controlada por la cantidad de colesterol disponible en la membrana interna de las mitocondrias, cuya regulación depende de la proteína Stard1.
Cuando se activa la proteína Stard1 en la enfermedad hepática crónica (EHC), se producen dos efectos clave. Primero, se aumenta la producción de ácidos biliares (BAs) por una vía alternativa. En segundo lugar, se agota el glutatión (GSH) en las mitocondrias debido a la acumulación de colesterol, lo que hace que las membranas celulares pierdan flexibilidad. Este cambio en la membrana hace que las células del hígado sean más vulnerables a la toxicidad y la inflamación causadas por los ácidos biliares.
"Los hallazgos 'in vivo' con bloqueo de los conductos biliares (BDL) se reprodujeron 'in vitro' en hepatocitos primarios de ratón cultivados con agotamiento farmacológico de GSH mitocondrial, lo que desenmascaró su sensibilidad a la citotoxicidad e inflamación inducidas por BA, así como el daño del ADN revelado por la longitud de la cola del cometa" ha explicado los investigadores.
Así, el equipo asegura que sus hallazgos "identifican un papel previamente no reconocido para Stard1 en la colestasis y sugieren que dirigirse a Stard1 puede ser un enfoque novedoso para la EHC".
