MADRID 10 Feb. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Mass General Brigham (Estados Unidos) han descubierto que una proteína conocida como granzima K (GZMK) impulsa el daño tisular y la inflamación al activar el sistema del complemento contra nuestros propios tejidos. Sus hallazgos no solo reformulan la comprensión centenaria del sistema del complemento, sino que también abren nuevas vías para terapias que podrían bloquear específicamente esta vía dañina en pacientes con enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
"Nuestro descubrimiento de una nueva forma de activar el sistema del complemento, impulsada por una enzima producida por células que abundan en los tejidos inflamados, tiene importantes implicaciones clínicas", subraya el autor principal Carlos A. Donado, Instructor de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y becario postdoctoral en el laboratorio Brenner de la División de Reumatología, Inflamación e Inmunidad del Brigham and Women's Hospital, miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham.
"Nuestro trabajo destaca a GZMK como un objetivo terapéutico prometedor para inhibir la activación del complemento en múltiples enfermedades. A diferencia de las terapias tradicionales que inhiben ampliamente la activación del complemento, atacar este objetivo podría preservar las funciones antimicrobianas del complemento, al mismo tiempo que inhibe específicamente esta vía dañina en los tejidos crónicamente inflamados", señalan los investigadores que publican sus resultados en 'Nature'.
El trabajo se basó en una observación convincente que el grupo de Brenner había hecho anteriormente: la mayoría de las células T CD8 + en la membrana sinovial inflamada de pacientes con artritis reumatoide (y en órganos afectados en diversas enfermedades inflamatorias) producen GZMK, una proteína que tenía una función poco clara. Curiosamente, otros grupos de investigación también han descubierto que esta misma población de células está altamente enriquecida en los tejidos enfermos de pacientes con enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares, cáncer e incluso en personas mayores.
Dada su abundancia generalizada en los tejidos inflamados, el equipo de investigación sospechó que estas células (y la GZMK) podrían desempeñar un papel fundamental en el daño tisular inflamatorio.
Para explorar esto, analizaron la secuencia proteica de GZMK y la compararon con otras proteínas humanas para encontrar pistas sobre su función. A través de una serie de experimentos, demostraron que GZMK activaba toda la cascada del complemento, produciendo complejos que impulsan la inflamación, reclutan células inmunes y causan daño tisular.
Su investigación reveló además que en la sinovial de la artritis reumatoide humana, la GZMK está enriquecida en regiones que exhiben una abundante activación del complemento. En dos modelos animales independientes de artritis reumatoide y dermatitis psoriasiforme, los ratones con una deficiencia genética en GZMK estaban significativamente protegidos de la enfermedad (exhibiendo artritis, dermatitis y activación del complemento reducidas) en comparación con los ratones con expresión normal de GZMK. "Estos hallazgos subrayan el papel fundamental de la activación del complemento mediada por GZMK en el impulso de la enfermedad y destacan el amplio potencial de traducción de dirigirse a esta vía en múltiples estados de enfermedad", comenta la coautora principal Erin Theisen.
"Nuestros hallazgos aportan nuevos conocimientos sobre cómo la inflamación crónica puede desencadenarse y mantenerse en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. En el futuro, seguiremos investigando el impacto de esta vía en diversas enfermedades y estamos trabajando activamente en el desarrollo de inhibidores dirigidos a la GZMK, con la esperanza de ofrecer nuevos tratamientos específicos para los pacientes que sufren enfermedades autoinmunes e inflamatorias", concluyen los investigadores.
