MADRID 12 Ago. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores han descubierto que incluso las células T agotadas en su lucha contra el cáncer pueden ser 'reanimadas', lo que podría mejorar la inmunoterapia contra los tumores, según publican en la revista 'Science Immunology'.
Durante la lucha contra el cáncer, las células T pueden agotarse y dejar de funcionar correctamente. La fase inicial de agotamiento puede revertirse a veces con fármacos de inmunoterapia, pero una vez que las células T se agotan demasiado, se pensaba que este estado era irreversible.
Ahora los nuevos conocimientos de los investigadores de la Universidad de Pittsburgh y su centro médico UPMC sugieren que incluso las células T más fatigadas pueden revivir.
En su estudio el equipo analizó las características moleculares de las células T a medida que pasaban del agotamiento temprano al terminal en un modelo de ratón de melanoma. Inesperadamente, descubrieron que incluso las células T más agotadas conservan cierta capacidad para volver a ser funcionales e identificaron enfoques para superar el agotamiento, lo que abre posibles nuevas vías para la inmunoterapia del cáncer.
"La gente piensa que las células T agotadas son una causa perdida, que no hay vuelta atrás --apunta la coautora Amanda Poholek, profesora asistente de pediatría e inmunología en la Facultad de Medicina de Pitt y directora del Centro de Secuenciación de Ciencias de la Salud en el Hospital Infantil UPMC de Pittsburgh--, pero dadas las circunstancias adecuadas, la versión de células T del descanso, demostramos que pueden volver. Este hallazgo podría tener un potencial increíble para la inmunoterapia".
Con el tiempo, las células T que combaten los tumores pueden entrar en la fase inicial de agotamiento, una célula parecida a la progenitora, que finalmente se diferencia en células poco funcionales y terminadas. Si bien las inmunoterapias actuales contra el cáncer pueden lograr revertir el agotamiento en estas células progenitoras, dando a las células T energía renovada para atacar a las células cancerosas, las que están terminalmente agotadas tienden a no responder a dicha terapia.
"Para llevar la promesa de la inmunoterapia a más pacientes con cáncer, tenemos que descubrir más sobre por qué las células T fallan", añade el coautor Greg Delgoffe, profesor asociado de inmunología en Pitt y director del Centro de Microambiente Tumoral en el Centro de Cáncer UPMC Hillman.
Con este objetivo, Poholek, Delgoffe y su equipo analizaron en profundidad las células T tempranas y terminadas en ratones con una forma agresiva de melanoma. Hicieron un perfil del epigenoma de las células, es decir, las marcas moleculares heredables que se adhieren al ADN y controlan la expresión de los genes.
"Esperábamos encontrar células T agotadas con epigenomas dañados sin posibilidad de reparación, que estuvieran muertas --comenta Poholek--. Así que nos sorprendió mucho descubrir que estas células tenían potencial de recuperación".
En las células agotadas, grandes porciones de ADN tenían una estructura abierta, lo que sugiere que debería haber una expresión genética activa en esas áreas. Sin embargo, los genes no se activaban en esas zonas, lo que sugiere que algo más estaba inhibiendo la expresión génica.
Para activarse completamente, las células T tienen dos interruptores: el receptor de células T y una señal coestimuladora. Los investigadores descubrieron que las células T terminadas tenían una coestimulación insuficiente. Cuando utilizaron un anticuerpo que se une a un receptor coestimulador llamado 4-1BB, la expresión génica aumentó, potenciando la actividad de las células T.
Otro hallazgo clave fue que el bajo nivel de oxígeno, o hipoxia, común en el microambiente tumoral, contribuyó a deteriorar la expresión génica de las células T terminadas. Cuando los investigadores reprogramaron las células T para que fueran resistentes a la hipoxia, se diferenciaron a un estado más funcional.
"Las células T agotadas tienen lo necesario para ser funcionales, pero el entorno tumoral está preparado para que fracasen --explica Delgoffe--. Al restablecer el oxígeno o mejorar la coestimulación, podemos aprovechar todo el potencial de estas células y obtener potencialmente los beneficios de un sistema inmunitario funcional y sano".
Según los investigadores, entre los posibles enfoques nuevos para dirigir la inmunoterapia a las células T agotadas podrían estar los fármacos dirigidos a la hipoxia o a las vías de coestimulación o la ingeniería de células CAR-T resistentes al agotamiento.
