MADRID, 18 Dic. (EUROPA PRESS) -
Inmunólogos del Instituto Salk, en San Diego, Estados Unidos, han revelado un nuevo marco para la complicada relación entre la nutrición y la identidad celular; en concreto descubrieron que un cambio nutricional del acetato al citrato desempeña un papel clave en la determinación del destino de las células T, al pasar de células efectoras activas a células agotadas.
Este hallazgo, que publica en 'Science', destaca cómo los cambios metabólicos influyen en la identidad de las células T y abre vías para intervenciones que mantengan la función inmunitaria.
El descubrimiento de que diferentes nutrientes pueden cambiar la expresión, la función y la identidad de los genes de una célula hace que los científicos comprendan de manera significativa la relación entre la nutrición y la salud celular en todo el cuerpo. También podría ser posible desarrollar nuevas terapias dirigidas a estos mecanismos dependientes de los nutrientes para ayudar a las células T a mantenerse activas y energéticamente optimizadas contra enfermedades crónicas como el cáncer o el VIH.
"Ya conocen el dicho: 'Somos lo que comemos'. Pues bien, hemos descubierto una forma en la que esto realmente funciona en las células", afirma la profesora Susan Kaech , autora principal del estudio y titular de la cátedra NOMIS en Salk. "Esto es realmente emocionante en dos niveles: en un nivel fundamental, nuestros hallazgos muestran que la función de una célula puede estar directamente vinculada a su nutrición; en un nivel más específico, esto arroja nueva luz sobre cómo las células T se vuelven disfuncionales o se agotan y qué podríamos hacer para evitarlo".
El metabolismo es un proceso celular central que transforma los nutrientes en metabolitos y energía . Los nutrientes proporcionan los recursos para todas las actividades celulares, pero primero deben descomponerse en moléculas más pequeñas llamadas metabolitos.
Los metabolitos tienen muchos usos, entre ellos, promover la regulación epigenética, un proceso que cambia la forma del ADN de una célula para alterar la accesibilidad de diferentes genes. Los genes que se expresan en una célula en un momento dado determinan el comportamiento y la identidad de toda la célula.
Uno de los metabolitos más importantes y comunes es el acetil-CoA, que producen tanto las células T efectoras como las agotadas, pero con una diferencia interesante: las células T agotadas tienden a producir su acetil-CoA utilizando una proteína llamada ACLY que utiliza citrato, en lugar de utilizar una proteína llamada ACSS2 que utiliza acetato.
La actividad preferencial de ACLY que utiliza citrato en células T agotadas y de ACSS2 que utiliza acetato en células T efectoras despertó la curiosidad del equipo, lo que los llevó a investigar genéticamente la producción de estas proteínas metabólicas en ambos subtipos de células T. De esta forma, los investigadores descubrieron que la expresión del gen ACSS2 se expresaba más en células T funcionales, pero se reducía drásticamente en células T agotadas en muestras de tejido de ratones y humanos.
Por el contrario, los genes ACLY se expresaban de manera similar tanto en células T efectoras como agotadas, con una expresión ligeramente mayor en las células agotadas. Esto sugirió que las células T necesitaban expresar ACSS2 para mantener un estado funcional y que con el agotamiento viene una mayor dependencia de ACLY.
Para verificar sus hallazgos, ingresaron a las células T y eliminaron los genes ACLY y ACSS2 uno por uno, y descubrieron que la pérdida de ACLY aumentaba la actividad antitumoral de las células T, mientras que la pérdida de ACSS2 hacía lo contrario y reducía la eficacia de las células T. Ver estas diferencias en la expresión de ACLY y ACSS2 condujo a una línea de preguntas sobre si el acetil-CoA derivado de estas proteínas podría estar determinando la formación de células T agotadas.
Las células T agotadas estaban abandonando el ACSS2 y dependiendo en gran medida del ACLY, obligándose a utilizar más citrato y menos acetato para crear acetil-CoA, a pesar de la disponibilidad igual de ambos nutrientes. Tras una inspección más detallada, los investigadores notaron que dos grupos distintos de acetil-CoA, por lo demás idénticos, se estaban acumulando en diferentes lugares del núcleo (donde se almacena el ADN de la célula), en función de si se derivaba del acetato a través del ACSS2 o del citrato a través del ACLY. A continuación, cada grupo específico de nutrientes se vinculó a acetiltransferasas de histonas únicas, que son proteínas que remodelan el ADN e influyen en qué genes se expresan para cambiar el comportamiento y la identidad celular.
En una especie de efecto dominó, el nutriente original en última instancia determinaba el destino de las células T: (1) la enzima metabólica (ACSS2 o ACLY) determinaba el nutriente utilizado, (2) la enzima metabólica determinaba la ubicación del acetil-CoA, (3) la ubicación del acetil-CoA determinaba qué histonas acetiltransferasas modificadoras de genes se activaban, y (4) esas histonas acetiltransferasas mantenían la identidad de la célula T efectora o alentaban el cambio a la identidad de la célula T agotada.
Este nuevo vínculo entre la nutrición y la identidad celular ofrece una nueva explicación para el agotamiento de la identidad de las células T y, a su vez, ofrece una multitud de nuevos objetivos para futuras terapias que podrían mantener a las células T "activas" por más tiempo.
"En verdad, se trata de un concepto radical que no se había visto antes", finaliza Kaech. "Estamos viendo consecuencias claras en la identidad y la función celular en función de las preferencias de nutrientes de las células. El impacto de estos hallazgos no se limitará a la inmunoterapia y la inmunología: todos los tipos de células del cuerpo utilizan estos procesos metabólicos, por lo que pueden surgir muchos otros descubrimientos e innovaciones terapéuticas de lo que hemos descubierto".
