MADRID, 3 Feb. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de Harvard y del Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han descubierto que tres genes diferentes de riesgo de autismo afectan en realidad a aspectos similares de la formación neuronal y a los mismos tipos de neuronas en el cerebro humano en desarrollo.
El trastorno del espectro autista se ha asociado a cientos de genes diferentes, pero sigue siendo un misterio cómo estas distintas mutaciones genéticas convergen en una patología similar en los pacientes.
Al analizar las mutaciones genéticas en modelos tridimensionales en miniatura del cerebro humano llamados "organoides cerebrales", los investigadores identificaron defectos generales similares para cada gen de riesgo, aunque cada uno actuaba a través de mecanismos moleculares subyacentes únicos.
Los resultados, publicados en la revista 'Nature', permiten a los investigadores comprender mejor el trastorno del espectro autista y constituyen un primer paso hacia la búsqueda de tratamientos para esta enfermedad.
"Se han dedicado muchos esfuerzos en este campo a comprender si existen puntos comunes entre los numerosos genes de riesgo asociados al autismo. El hallazgo de estos rasgos compartidos puede poner de relieve objetivos comunes para una amplia intervención terapéutica, independientemente del origen genético de la enfermedad", resalta la autora principal del estudio Paola Arlotta, profesora de la familia Golub de Biología de Células Madre y Regeneración en la Universidad de Harvard y miembro del instituto en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad.
"Nuestros datos muestran que múltiples mutaciones de la enfermedad convergen efectivamente en afectar a las mismas células y procesos de desarrollo, pero a través de mecanismos distintos --prosigue--. Estos resultados alientan la investigación futura de enfoques terapéuticos dirigidos a la modulación de las propiedades disfuncionales compartidas del cerebro".
El laboratorio de Arlotta se centra en modelos organoides de la corteza cerebral humana, la parte del cerebro responsable de la cognición, la percepción y el lenguaje. Los modelos comienzan como células madre y luego crecen hasta convertirse en un tejido 3D que contiene muchos de los tipos de células de la corteza, incluidas las neuronas que son capaces de disparar y conectarse en circuitos.
"En 2019, publicamos un método que permite la producción de organoides con la capacidad única de crecer de forma reproducible. Forman consistentemente los mismos tipos de células, en el mismo orden, que la corteza cerebral humana en desarrollo --apunta Silvia Velasco, becaria postdoctoral senior en el laboratorio de Arlotta y coautora principal del nuevo estudio--. Es un sueño hecho realidad ver ahora que los organoides pueden utilizarse para descubrir algo inesperado y muy nuevo sobre una enfermedad tan compleja como el autismo".
En el nuevo estudio, los investigadores generaron organoides con una mutación en uno de los tres genes de riesgo de autismo, que se denominan SUV420H1, ARID1B y CHD8.
"Decidimos empezar con tres genes que tienen una función hipotética muy amplia. No tienen una función clara que pueda explicar fácilmente lo que ocurre en el trastorno del espectro autista, así que nos interesaba ver si estos genes hacían de alguna manera cosas similares", explica Bruna Paulsen, becaria postdoctoral en el laboratorio de Arlotta y coautora principal.
Las investigadoras cultivaron los organoides a lo largo de varios meses, modelando de cerca las etapas progresivas de la formación de la corteza cerebral humana. A continuación, analizaron los organoides utilizando varias tecnologías: secuenciación de ARN unicelular y secuenciación ATAC unicelular para medir los cambios y la regulación de la expresión génica causados por cada mutación de la enfermedad; proteómica para medir las respuestas en las proteínas; e imágenes de calcio para comprobar si los cambios moleculares se reflejaban en la actividad anormal de las neuronas y sus redes.
"Este estudio sólo fue posible gracias a la colaboración de varios laboratorios que se unieron, cada uno con su propia experiencia, para atacar un problema complejo desde múltiples ángulos", señala el coautor Joshua Levin, científico del Centro Stanley y del Observatorio Celular Klarman del Instituto Broad.
Descubrieron que todos los genes de riesgo afectaban a las neuronas de forma similar, acelerando o ralentizando el desarrollo neuronal. En otras palabras, las neuronas se desarrollaban en el momento equivocado.
Además, no todas las células se veían afectadas, sino que todos los genes de riesgo afectaban a las mismas dos poblaciones de neuronas, un tipo inhibitorio llamado neuronas GABAérgicas y un tipo excitatorio llamado neuronas de proyección excitatoria de capa profunda. Esto apuntaba a unas células seleccionadas que podrían ser objetivos especiales en el autismo.
"El córtex está hecho de una forma muy orquestada: cada tipo de neurona aparece en un momento concreto y empiezan a conectarse muy pronto. Si algunas células se forman demasiado pronto o demasiado tarde en comparación con el momento en que se supone que deben hacerlo, es posible que se esté cambiando la forma en que los circuitos se conectan en última instancia", explica Martina Pigoni, exbecaria postdoctoral en el laboratorio de Arlotta y coautora principal.
Además de probar diferentes genes de riesgo, los investigadores también produjeron organoides utilizando células madre de diferentes individuos donantes. "Nuestro objetivo era ver cómo los cambios en los organoides podrían verse afectados por los antecedentes genéticos únicos de un individuo", señala Amanda Kedaigle, bióloga computacional del laboratorio Arlotta y coautora principal.
Al observar los organoides fabricados a partir de diferentes donantes, los cambios generales en el desarrollo neuronal eran similares, aunque el nivel de gravedad variaba entre los individuos. Los efectos de los genes de riesgo fueron ajustados por el resto del genoma del donante.
"Resulta desconcertante que las mismas mutaciones genéticas de riesgo para el autismo muestren a menudo manifestaciones clínicas variables en los pacientes --comenta Arlotta--. Descubrimos que diferentes contextos genómicos humanos pueden modular la manifestación de los fenotipos de la enfermedad en los organoides, lo que sugiere que en el futuro podremos utilizar los organoides para desentrañar estas distintas contribuciones genéticas y acercarnos a una comprensión más completa de esta compleja patología".
"Los estudios genéticos han tenido un gran éxito a la hora de identificar alteraciones en el genoma asociadas a los trastornos del espectro autista y otras condiciones del neurodesarrollo. El siguiente paso, difícil, en el camino hacia el descubrimiento de nuevos tratamientos es comprender exactamente lo que estas mutaciones hacen en el cerebro en desarrollo --subraya Steven Hyman, profesor distinguido de la Universidad de Harvard en Biología Regenerativa y de Células Madre, director del Centro Stanley en el Broad y miembro principal del Instituto Broad--. Al cartografiar las alteraciones de los circuitos cerebrales cuando hay variaciones genéticas, podemos dar el siguiente paso tentativo en la dirección de mejorar los diagnósticos y descubrir nuevas vías de exploración terapéutica".
