MADRID, 10 May. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han identificado una novedosa estrategia para reducir los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario del tratamiento de inmunoterapia, dirigiéndose a la citoquina interleucina-6 (IL-6).
El estudio, publicado en la revista 'Cancer Cell', establece una prueba de concepto para combinar el bloqueo de puntos de control inmunitarios con bloqueadores de citocinas para inhibir selectivamente las respuestas autoinmunes inflamatorias.
Aunque la inmunoterapia combinada con agentes anti-PD-1 y anti-CTLA-4 ha revolucionado el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, también presenta altas tasas de toxicidad, que pueden afectar a la calidad de vida y llevar a la interrupción del tratamiento.
A menudo, los pacientes cuyos cánceres responden a la inmunoterapia combinada también experimentan efectos secundarios de alto grado. La enterocolitis relacionada con la inmunidad (irEC), una afección intestinal inflamatoria, es la complicación grave más frecuente.
"Necesitamos superar la toxicidad inmunológica, en primer lugar, para apoyar a los pacientes y reducir su carga sintomática --añade el autor principal, el doctor Adi Diab, profesor asociado de Oncología Médica del Melanoma--. En segundo lugar, sabemos que existen múltiples mecanismos de resistencia no superpuestos en el microambiente tumoral. Para construir un régimen de inmunoterapia multiagente eficaz, tenemos que superar la barrera de la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario para que los pacientes puedan seguir recibiendo el tratamiento óptimo".
El estudio traslacional analizó tejidos de pacientes, modelos preclínicos y datos retrospectivos para determinar cómo la vía de las células T auxiliares 17 (Th17) de la IL-6 contribuye a la toxicidad y puede inhibirse para separar la respuesta inflamatoria autoinmune de la respuesta inmunitaria antitumoral.
La IL-6 se ha asociado a la resistencia a la inmunoterapia en modelos preclínicos, pero el mecanismo no se conocía bien. La IL-6 también está asociada a varias enfermedades autoinmunes, y los bloqueadores de la IL-6 están aprobados para tratar trastornos reumatológicos y otras afecciones autoinmunes.
La elaboración de perfiles inmunológicos completos de muestras emparejadas de tejido irEC y tejido normal de pacientes tratados con el bloqueo de puntos de control inmunitarios (12 pacientes en la cohorte de observación y 11 en la cohorte de validación) reveló firmas inmunológicas distintas en el tejido inflamado (donde la IL-6 y Th17 estaban reguladas al alza) en comparación con el tejido normal.
Además, la firma génica de la IL-6 estaba regulada al alza en aquellos cuyos tumores no respondían a la inmunoterapia, pero el aumento de los niveles no se observaba en los que respondían.
A partir de esta observación, los investigadores utilizaron varios modelos preclínicos para evaluar el efecto de un bloqueo de la IL-6 en la autoinmunidad y en la respuesta a la terapia anti-CTLA-4. La combinación de un bloqueador de la IL-6 con un inhibidor del punto de control inmunitario disminuyó los síntomas de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y mejoró el control del tumor, lo que indica que la combinación podría suprimir la respuesta inflamatoria y mejorar potencialmente la inmunidad antitumoral.
Para validar los hallazgos, los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de 31 pacientes con melanoma que fueron tratados con el bloqueo de puntos de control inmunitarios entre enero de 2004 y marzo de 2021 y que también recibieron un bloqueador de la IL-6 para tratar la artritis inflamatoria y otros acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario.
Los pacientes de la cohorte recibieron el bloqueo de la IL-6 una mediana de 3,7 meses después de empezar a experimentar efectos secundarios, y los investigadores observaron una mejora del 74% de los síntomas tras una mediana de dos meses de tratamiento con el bloqueo de la IL-6.
De los 26 pacientes con respuesta tumoral evaluable antes (o al principio) de la terapia de bloqueo de la IL-6 y durante el seguimiento, la mejor tasa de respuesta global al bloqueo de puntos de control inmunitarios fue del 57,7% antes del inicio del bloqueo de la IL-6 y del 65,4% después de la terapia.
Estos resultados clínicos respaldaron los hallazgos preclínicos, que determinaron que el bloqueo de la IL-6 puede aliviar los acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario sin comprometer la eficacia de la inmunoterapia.
"Está bien establecido que los bloqueadores de citoquinas bloquean la autoinmunidad. La novedad de este estudio es llevar la orientación de las citocinas a la inmunidad tumoral y demostrar que la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral no son necesariamente respuestas inmunitarias superpuestas, sino que pueden desacoplarse a nivel de citocinas --subraya Diab--. La IL-6 es sólo una citoquina, pero este trabajo ofrece una prueba de principio para llevar la ciencia al siguiente nivel dirigiéndose a múltiples citoquinas en un enfoque de múltiples capas".
Sobre la base de estos resultados, Diab está dirigiendo un ensayo clínico prospectivo de fase II iniciado por el investigador (NCT04940299) para evaluar la seguridad y la eficacia del bloqueo de la IL-6 en combinación con la terapia anti-PD-1 y anti-CTLA-4 en varios tipos de cáncer diferentes.
