MADRID 30 Ene. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de Toronto (Canadá) y de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos) han desarrollado una novedosa tecnología que permite diseñar proteínas dirigidas a cualquier tramo de ADN del genoma humano, lo que abre la puerta a terapias génicas para una gama más amplia de enfermedades, según publican en la revista 'Nature Biotechnology'.
Los investigadores introdujeron los datos de miles de millones de interacciones entre las proteínas 'dedos de zinc' y el ADN en un modelo de aprendizaje automático capaz de generar 'dedos de zinc' artificiales que se unen a cualquier secuencia de ADN.
"Diseñar 'dedos de zinc' para que se unan a dianas de ADN específicas ha sido un problema sin resolver durante décadas --afirma Philip M. Kim, profesor del Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto--. Nuestro trabajo debería permitir una nueva generación de terapias in vivo, que han resultado difíciles de desarrollar con CRISPR y otras tecnologías de orientación del ADN".
Los 'dedos de zinc' son una clase común de proteínas humanas que regulan la expresión génica, un proceso que transcribe la información genética en moléculas de ARN y proteínas. Los científicos llevan tiempo viendo su potencial porque se unen de forma natural al ADN, tienen menos probabilidades que CRISPR y otras tecnologías afines de desencadenar una reacción inmunitaria y son lo bastante pequeños como para funcionar con métodos de administración clínica.
Pero los 'dedos de zinc' eran difíciles de diseñar: para cada nueva diana de ADN, los científicos tenían que diseñar una nueva proteína a través de una carga de trabajo laboriosa y a menudo infructuosa. El nuevo sistema resuelve este problema con un modelo universal que ofrece una facilidad de uso comparable a CRISPR y una especificidad del ADN potencialmente mayor.
"Creo que este sistema nivela el campo de juego para los dedos de zinc y CRISPR --subraya Kim, que también es profesor de genética molecular y ciencias de la computación en la U de T--. CRISPR está muy establecido para la ciencia fundamental, pero nuestro sistema tiene muchas ventajas para aplicaciones en sistemas vivos, en particular que los dedos de zinc son proteínas humanas y serían más seguros como medicamentos inyectables".
El sistema también puede generar muchas proteínas distintas que hagan lo mismo, lo que ofrece más opciones para llevar los tratamientos a la clínica.
Kim y su laboratorio desarrollaron el modelo de dedos de zinc con un grupo de investigación de NYU Langone Health dirigido por Marcus Noyes, profesor adjunto de bioquímica y farmacología molecular en el Instituto de Genética de Sistemas de la Facultad de Medicina Grossman.
El laboratorio de Noyes lleva años estudiando los 'dedos de zinc' y ha recopilado datos sobre 49.000 millones de interacciones entre las proteínas con 'dedos de zinc' y el ADN mediante la creación de cribas de alto rendimiento de varias bibliotecas de 'dedos de zinc'. Su método combinaba dos niveles de datos: interacciones entre 'dedos de zinc' individuales y ADN, y entre cada 'dedo de zinc' y su dedo vecino.
Estas interacciones entre pares de 'dedos de zinc' influyen en la unión al ADN y, por tanto, en la expresión génica.
El modelo de aprendizaje automático desarrollado por Kim y su grupo refleja el enfoque de síntesis de datos del laboratorio Noyes. "Nuestro modelo es jerárquico, por lo que aprovecha los datos existentes de su primera fase de cribado -y un subconjunto de sus datos de la segunda fase- para desarrollar predicciones sobre qué dedos de zinc serán compatibles con otros en determinados contextos", explica Osama Abdin, estudiante de doctorado en el laboratorio de Kim y coautor del artículo.
El modelo se basa en parte en una tecnología que también constituye la base de ChatGPT, una aplicación informática desarrollada por OpenAI que simula la conversación humana. El modelo genera secuencias de aminoácidos para las proteínas 'dedos de zinc' utilizando grandes conjuntos de datos muy detallados y técnicas similares al procesamiento del lenguaje natural.
Los investigadores demostraron la utilidad del sistema de zinc finger, al que denominaron ZFDesign, reprogramando factores de transcripción humanos, proteínas 'dedos de zinc' que regulan la transcripción de ADN a ARN. En colaboración con los profesores Tim Hughes y Mikko Taipale, del Centro Donnelly, modificaron las dianas de unión al ADN de varios factores de transcripción y los programaron para activar o reprimir múltiples genes.
La aplicación clínica de los factores de transcripción reprogramados podría dirigirse a enfermedades causadas por haploinsuficiencia --eliminación o inactivación de un gen copiado, como en algunos cánceres y los trastornos del tejido conjuntivo conocidos como síndrome de Ehlers-Danlos-- o a las vinculadas a repeticiones genéticas tóxicas, como en afecciones neurodegenerativas como la ELA, el Parkinson y la enfermedad de Huntington.
Kim afirma que el sistema ya genera diseños de proteínas z'dedos de zinc' con potencial clínico, y que tanto su equipo de Toront como el grupo de Nueva York se sorprendieron de lo bien que funcionaba. Los investigadores han creado una empresa, TBG Therapeutics, cuyo objetivo es desarrollar nuevas terapias con esta tecnología.
El nuevo sistema también es prometedor para la edición de genes y otras aplicaciones en las que CRISPR es útil, aunque su impacto será probablemente mayor en el ámbito de la reprogramación de factores de transcripción, dijo Kim.
El siguiente paso es mejorar la especificidad del sistema. "El modelo actual está diseñado para optimizar la unión de una determinada proteína de 'dedo de zinc' con su diana, pero no tiene en cuenta las interacciones con otras dianas --explica Kim--. Optimizar la especificidad implicará modelar estas otras interacciones".
Los investigadores están en camino de construir un modelo que ofrezca más especificidad, afirma Kim.
