MADRID 18 Nov. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) han diseñado sensores biológicos altamente personalizables que pueden garantizar que las células modificadas genéticamente se activen únicamente en determinados entornos, como las proximidades de un tumor.
Esto podría dar lugar a terapias contra el cáncer que se apliquen con precisión a los tumores, lo que las haría más eficaces y les provocaría menos efectos secundarios que los tratamientos actuales. También podría dar lugar a nuevas terapias dirigidas a otras enfermedades. El avance, descrito en 'Nature', gira en torno a receptores diseñados en la superficie de las células que pueden detectar moléculas en el entorno circundante y, en respuesta, cambiar la expresión de genes dentro de las células.
"Ahora podemos programar una célula para que se localice en un sitio de enfermedad y luego lleve a cabo un conjunto muy específico de tareas terapéuticas. Esta es la culminación de más de una década de trabajo sobre los detalles moleculares de estos receptores y cómo se pueden modificar", detalla Kole Roybal, coautor principal del nuevo artículo y profesor asociado de microbiología e inmunología en la UCSF.
En 2016, Roybal formó parte de un equipo de la UCSF que desarrolló una nueva clase de sensores , conocidos como receptores synNotch, que podrían insertarse en las células para reprogramar su comportamiento en respuesta a estímulos. Roybal y sus colegas crearon sensores en la superficie de las células inmunes, por ejemplo, que reconocían células tumorales y activaban una respuesta inmunitaria.
Sin embargo, los receptores tenían una restricción: solo podían reconocer moléculas que estuvieran en la superficie de otras células. El sistema dependía de las estrechas interacciones físicas entre las células. Dado que las células tumorales a menudo se parecen mucho a las células sanas de las que evolucionaron, las proteínas que se encuentran en su superficie también suelen encontrarse en otras células.
"Los receptores tenían un alcance limitado porque solo podían ser activados por marcadores de la superficie celular", explica el ex investigador postdoctoral de la UCSF Dan Piraner, uno de los primeros autores del nuevo trabajo. "Hay muchas otras moléculas que producen los tumores que podrían ser más útiles para identificar el entorno tumoral".
En los años posteriores, Roybal y sus colegas han estudiado cómo se pueden alterar los diferentes elementos de los receptores synNotch para ajustar su función. Eso los llevó a desarrollar nuevos receptores , ahora llamados SNIPR (receptores sintéticos de proteólisis intramembrana), que pueden unirse a moléculas solubles o que flotan libremente en el entorno que rodea a una célula.
Los nuevos SNIPR están diseñados para detectar cualquier molécula soluble de interés, como una molécula de señalización inmunitaria. Cuando las moléculas se unen a los SNIPR correspondientes, se agrupan múltiples receptores y se desplazan hacia el interior de la célula. Allí, los receptores interactúan directamente con el ADN dentro de las células para alterar la expresión génica. Múltiples SNIPR insertados en una célula podrían afectar a diferentes genes, o a los mismos genes de diferentes maneras.
"Lo interesante es que no solo podemos usar moléculas solubles para activar un interruptor genético, sino que también podemos personalizar los SNIPR para que activen un programa genético, lo desactiven o aumenten o disminuyan su actividad", agrega María José Durán González, ex investigadora del laboratorio de Roybal y coautora principal del artículo. Esto podría significar persuadir a una célula para que libere un fármaco, active una respuesta inmune o envíe moléculas de señalización a otras células cuando se encuentra en un entorno particular.
Para demostrar la utilidad potencial de los SNIPR, los investigadores insertaron SNIPR de nueva ingeniería en las células CAR-T. Los SNIPR fueron diseñados para responder a dos moléculas inmunitarias solubles, TGF-B y VEGF, que suelen encontrarse en niveles elevados alrededor de los tumores. Solo cuando estas moléculas estaban presentes, los SNIPR activaban la actividad de lucha contra los tumores de las células CAR-T.
En placas de cultivo aisladas, los investigadores demostraron que las células CAR-T equipadas con SNIPR solo se activaban en presencia de TGF-B y VEGF, lo que sugiere que no lanzarían una respuesta inmune en áreas del cuerpo no afectadas por el cáncer.
"Esto es como una autenticación de dos factores para la inmunoterapia", especifica el coautor principal David Baker, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, quien ganó el Premio Nobel de Química 2024 por su trabajo en el diseño computacional de proteínas. "Las células tienen que estar en un entorno particular para tener la posibilidad de lanzar una respuesta inmune, lo que en sí mismo requiere reconocer las células cancerosas".
De hecho, cuando se probaron en ratones con tumores humanos, las células atacaron específicamente los tumores, minimizando el daño al tejido sano. Además, el tratamiento redujo el tamaño de los tumores en los ratones sin causar los efectos secundarios que suelen observarse con las células CAR-T, como pérdida de peso y daño orgánico. "Esto es increíblemente emocionante para las terapias contra el cáncer, pero también podría ser útil en cosas como las enfermedades autoinmunes, en las que queremos regular las células inmunes en ciertos entornos", anuncia Roybal.
Los investigadores continúan trabajando en métodos para utilizar los SNIPR en una variedad de tipos de células, utilizándolos para mediar la comunicación entre diferentes tipos de células y probándolos en pacientes en ensayos clínicos de células CAR-T.
