MADRID, 30 Jun. (EUROPA PRESS) -
Algunas regiones del genoma humano en las que el ADN puede plegarse en estructuras tridimensionales inusuales denominadas cuadruplexos G (G4s) muestran signos de que son preservadas por la selección natural. Según un nuevo estudio, cuando los G4 se encuentran en las secuencias reguladoras que controlan la expresión de los genes o en otras regiones funcionales del genoma, pero que no codifican proteínas, se mantienen por selección, son más comunes y sus estructuras inusuales son más estables.
Por el contrario, las estructuras son menos comunes, menos estables y evolucionan de forma neutra fuera de estas regiones, incluso dentro de las regiones codificadoras de proteínas de los propios genes, según publica un equipo de investigadores dirigido por científicos de Penn State, en Estados Unidos, en la revista 'Genome Research'.
En conjunto, estas líneas de evidencia sugieren que los elementos G4 deberían añadirse a la lista de elementos funcionales del genoma junto con los genes, las secuencias reguladoras y los ARN no codificantes de proteínas, entre otros.
"Sólo ha habido un puñado de estudios que han proporcionado pruebas experimentales de que los elementos G4 individuales desempeñan papeles funcionales --recuerda Wilfried Guiblet, primer autor del artículo, estudiante de posgrado en Penn State en el momento de la investigación, y ahora becario postdoctoral en el Instituto Nacional del Cáncer--. Nuestro estudio es el primero que analiza los G4 en todo el genoma para ver si muestran las características de los elementos funcionales como regla general".
Hasta el 1% del genoma puede plegarse en G4s, en lugar de la típica doble hélice (en comparación, los genes que codifican proteínas ocupan aproximadamente el 1,5% del genoma). Los G4 son una de las diversas formas no canónicas en las que puede plegarse el ADN, conocidas colectivamente como "ADN no B".
La estructura G4 se forma en secuencias de ADN ricas en el nucleótido guanina, la "G" del alfabeto ACGT del genoma. Los G4 han sido implicados en varios procesos celulares clave y se ha sugerido que desempeñan un papel en varias enfermedades humanas, como los trastornos neurológicos y el cáncer.
Para comprender mejor la función de los G4 a escala de todo el genoma, el equipo de investigación examinó su distribución en el genoma, su termoestabilidad y si mostraban o no signos de estar bajo la influencia de la selección natural, todo ello en relación con otros elementos funcionales del genoma.
Confirmaron que, por regla general, los G4 son más comunes en las regiones del genoma que se sabe que tienen funciones celulares importantes y que los G4 de estas regiones son más estables que en otras partes del genoma.
"La estructura tridimensional de los G4 puede formarse de forma transitoria y la estabilidad de su estructura depende de su secuencia de ADN subyacente y de otros factores --añade Guilbet--. Descubrimos que, por lo general, los G4 situados dentro de regiones funcionales del genoma tienden a ser más estables. En otras palabras, es más probable que el ADN esté plegado en un G4 en un momento dado y, por tanto, más probable que el G4 esté ahí por una razón funcional".
Las regiones funcionales del genoma suelen mantenerse mediante un tipo de selección natural denominada selección purificadora. Las mutaciones en estas regiones podrían alterar su función y ser perjudiciales para el organismo.
Por ello, las mutaciones suelen eliminarse mediante la selección purificadora, que mantiene la secuencia de ADN relativamente inalterada a lo largo del tiempo. En las regiones no funcionales del genoma, una mutación puede no tener ningún impacto y puede persistir en el genoma sin ninguna consecuencia. Se dice que estas regiones del genoma evolucionan de forma neutral. El lugar que ocupan los G4 en este espectro depende de su ubicación en el genoma.
"Podemos observar los patrones de cambio en una secuencia de ADN entre los individuos humanos y entre los humanos y nuestros parientes primates cercanos como una prueba de selección natural y luego utilizar la selección como un indicador de la función", apunta Yi-Fei Huang, profesor asistente de biología en Penn State y líder del equipo de investigación.
"Nuestras pruebas demuestran que los G4 situados dentro de regiones funcionales del genoma parecen estar sometidos a selecciones purificadoras, lo que constituye una prueba más de que los G4 deben considerarse elementos funcionales --prosigue--. La única excepción a este patrón fueron las regiones de los genes que codifican proteínas, en las que los G4 son relativamente infrecuentes, bastante inestables y no evolucionan bajo selección purificadora. Los G4 en las regiones de codificación de proteínas de los genes podrían no ser funcionales y ser costosos de mantener".
El equipo de investigación ha demostrado recientemente que los G4, junto con otros tipos de ADN no B, presentan mayores tasas de mutación. El hecho de que los G4 situados fuera de las regiones codificadoras de proteínas se mantengan mediante selección purificadora, a pesar de su alto potencial mutagénico, añade más peso a las pruebas para clasificar los G4 como elementos funcionales.
"Creemos que estamos asistiendo a un cambio de paradigma en la forma en que los científicos definen la función en el genoma --subraya Kateryna Makova, titular de la cátedra Verne M. Willaman de Ciencias de la Vida en Penn State y líder del equipo de investigación--. Primero, los genetistas se centraron casi exclusivamente en los genes codificadores de proteínas, luego nos dimos cuenta de que había muchos elementos funcionales no codificadores, y ahora tenemos los G4 y posiblemente otros elementos de ADN no B. La estructura tridimensional puede ser tan importante para definir la función como la secuencia de ADN subyacente".
"Definir el complemento completo de los elementos funcionales del genoma es crucial para interpretar las posibles consecuencias de la enfermedad no sólo de las variantes genéticas heredadas, sino también de las mutaciones que surgen dentro de los tejidos a lo largo de la vida de los individuos --señala Kristin Eckert, profesora de patología en la Facultad de Medicina de Penn State, coautora del artículo y miembro del equipo de investigación--. La identificación de los G4 como nuevos elementos funcionales dentro del genoma humano es clave para avanzar en el uso de la genética en la medicina de precisión".
