MADRID, 29 Abr. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de Stanford han realizado un descubrimiento que podría transformar nuestra comprensión de la interacción entre el sistema inmunológico y los tumores. Este hallazgo abre nuevas posibilidades para el tratamiento de varios tipos de cáncer, especialmente aquellos que han demostrado ser resistentes a terapias convencionales.
Una proteína identificada hace casi 40 años por su capacidad de estimular la producción de glóbulos rojos desempeña un papel sorprendente y crítico en la reducción de la respuesta del sistema inmunológico al cáncer, según un trabajo de la Universidad de Stanford (Estados Unidos). Los resultados se publican en 'Science'.
En conceto, al bloquear la actividad de la proteína, los tumores hepáticos anteriormente "fríos" o inmunorresistentes de los ratones se transforman en tumores "calientes" repletos de células inmunitarias que combaten el cáncer. Al combinarse con una inmunoterapia que activa aún más estas células inmunitarias contra el cáncer, el tratamiento provocó la regresión completa de los tumores hepáticos existentes en la mayoría de los ratones. Los animales tratados sobrevivieron durante todo el experimento. En cambio, los animales de control solo sobrevivieron unas pocas semanas.
DESCUBRIMIENTO DE LA PROTEÍNA EPO Y SU PAPEL EN EL CÁNCER
"Este es un avance fundamental en nuestra comprensión de cómo se activa y desactiva el sistema inmunitario en el cáncer", puntualiza Edgar Engleman, profesor de patología y medicina en Stanford Medicine. "Estoy sumamente entusiasmado con este descubrimiento y espero que los tratamientos que se dirigen al mecanismo que descubrimos se sometan rápidamente a ensayos clínicos en humanos". Engleman es el autor principal de la investigación, mienytras que el científico David Kung-Chun Chiu, es el autor principal del estudio.
Aunque el trabajo se realizó en ratones, hay fuertes indicios de que la proteína, eritropoyetina o EPO, juega un papel similar en muchos tipos de cánceres humanos. "Investigaciones de hace más de una década han demostrado que administrar EPO a pacientes con cáncer y anemia para estimular la formación de glóbulos rojos acelera el crecimiento del tumor", apunta Engleman.
LA EPO COMO MODULADORA DE LA INMUNOSUPRESIÓN EN TUMORES FRÍOS
Los investigadores estaban interesados en el efecto sobre el crecimiento del cáncer de una inmunoterapia común dirigida a una molécula llamada PD-1 en las células inmunitarias llamadas linfocitos T. La unión a PD-1 bloquea la capacidad de las células cancerosas para inhibir la actividad de los linfocitos T.
Las terapias anti-PD-1, incluida una comercializada como 'Keytruda', se utilizan rutinariamente para tratar muchos tipos de cáncer en humanos, como el melanoma, el linfoma de Hodgkin y algunos tipos de cáncer de pulmón. En algunos casos, han transformado la evolución de los pacientes. Sin embargo, una gran mayoría de tumores, incluyendo la mayoría de los cánceres de hígado, páncreas, colon, mama y próstata, son resistentes al tratamiento.
De esta forma, descubrieron que, de forma similar a lo observado en cánceres de hígado humanos, algunas combinaciones de mutaciones condujeron al desarrollo de tumores hepáticos que el sistema inmunitario ignoraba en gran medida, lo que los convertía en inmunoprivilegiados o inactivos. Estos tumores no se redujeron cuando los animales fueron tratados con anti-PD-1 debido a la escasa presencia de linfocitos T en el tumor.
IMPLICACIONES CLÍNICAS Y FUTURO TRATAMIENTO DE LA EPO EN CÁNCER
A diferencia de los tumores fríos, otras mutaciones dieron lugar a tumores calientes o inflamados, repletos de células T. Estos tumores fueron muy sensibles al tratamiento anti-PD1, que desencadenó el ataque de las células T al cáncer.
Inesperadamente, los tumores fríos mostraron niveles elevados de EPO en comparación con los tumores calientes. Este aumento probablemente se deba al microambiente deficiente en oxígeno -una condición llamada hipoxia-, prevalente en los tumores fríos. La hipoxia induce la producción de proteínas en las células cancerosas que, a su vez, aumentan la producción de EPO para generar más glóbulos rojos y combatir los bajos niveles de oxígeno.
"La hipoxia en los tumores se ha estudiado durante décadas", añade Engleman. "Simplemente, a nadie, incluyéndome a mí, se le ocurrió que la EPO pudiera tener alguna otra función en este contexto además de servir como factor de crecimiento de glóbulos rojos", añade.
Los investigadores consultaron bases de datos existentes para confirmar que los niveles elevados de EPO se correlacionan con una menor supervivencia en personas con cáncer de hígado, riñón, mama, colon y piel. Posteriormente, experimentaron con la capacidad de las células tumorales para producir EPO y se sorprendieron al observar lo que ocurrió en los tumores hepáticos de los animales.
Así, observaron que las mutaciones que habían provocado el desarrollo de tumores fríos causaban tumores calientes cuando estos se modificaban para que no pudieran producir EPO. Por el contrario, los tumores calientes que previamente habían sido erradicados con éxito por el sistema inmunitario prosperaban cuando se modificaban para producir niveles elevados de EPO.
CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVAS DE FUTURO
Investigaciones exhaustivas posteriores demostraron que, en los tumores fríos, las células tumorales producen y secretan EPO, que se une a receptores en la superficie de las células inmunitarias llamadas macrófagos. Los macrófagos entonces asumen una función inmunosupresora, ahuyentando a las células T que destruyen el cáncer y reduciendo su actividad.
La importancia de esta interacción moderada por EPO entre las células tumorales y los macrófagos quedó claramente demostrada cuando los investigadores estudiaron el efecto combinatorio de bloquear simultáneamente la vía de señalización de EPO y la vía anti-PD-1.
En dichos experimentos, ningún ratón con tumores hepáticos fríos tratado con el grupo control o con anti-PD-1 sobrevivió más de ocho semanas tras la inducción del tumor. En cambio, el 40 % de los ratones con macrófagos incapaces de producir el receptor de EPO sobrevivió 18 semanas tras la inducción del tumor, momento en el que finalizó el experimento. Cuando se administró tratamiento con anti-PD-1 a ratones sin el receptor de EPO, todos los animales sobrevivieron durante todo el experimento.
"Es sencillo", expone Engleman. "Si se elimina esta señalización de la EPO, ya sea reduciendo los niveles hormonales o bloqueando los receptores de los macrófagos, no solo se consigue una reducción del crecimiento tumoral, sino también su regresión y sensibilidad al tratamiento anti-PD-1".
Engleman y su equipo están diseñando tratamientos dirigidos a la señalización de la EPO en cánceres humanos. Un tratamiento no específico contra la proteína EPO podría causar anemia, lo que, según Engleman, podría ser una contrapartida aceptable para una terapia eficaz contra el cáncer. Un enfoque alternativo consiste en bloquear selectivamente los receptores de EPO en la superficie de los macrófagos en el cáncer.